Limone sul Garda è un piccolo borgo situato sulla sponda bresciana del Lago di Garda, famoso per le sue limonaie e, dal 2025, inserito tra i Borghi più belli d’Italia. Ma il suo nome non è legato solo al turismo: qui è nata anche una storia scientifica inattesa, riguardante una rara mutazione genetica. Negli anni Ottanta, dei ricercatori notaro in una famiglia del luogo, alcuni membri con livelli estremamente bassi di HDL, il cosiddetto “colesterolo buono“. I valori erano compresi tra 7 e 14 mg/dL: numeri che, in genere, farebbero pensare a un rischio cardiovascolare elevato. Eppure, in quei soggetti non comparivano segni evidenti di aterosclerosi, cioè l’accumulo di placche nelle arterie. Questo apparente paradosso incuriosì gli scienziati e portò alla scoperta di una variante particolare di una proteina delle HDL: ApoA-I Milano.

Perché chiamiamo le HDL “colesterolo buono”

Nei referti delle analisi del sangue, spesso troviamo la voce HDL (High-Density Lipoproteins) associata alla definizione “colesterolo buono”. In realtà, questa espressione è una semplificazione. Le HDL sono lipoproteine, cioè particelle formate da lipidi e proteine, che circolano nel sangue. Sono coinvolte nel trasporto inverso del colesterolo: raccolgono il colesterolo in eccesso dai tessuti e a riportarlo verso il fegato, dove può essere eliminato o riutilizzato.

Per questo motivo, per molto tempo si è pensato che avere elevati livelli di HDL fosse sempre un segnale di protezione cardiovascolare. La storia di Limone sul Garda, però, ha mostrato che la realtà è più complessa.

ApoA-I Milano: la mutazione che ha incuriosito gli scienziati

Una delle principali proteine delle HDL è ApoA-I (apolipoproteina A-I), codificata dal gene APOA1. Essa ha un ruolo importante nella struttura di queste lipoproteine e contribuisce al processo di rimozione del colesterolo dai tessuti.

Studiando i soggetti di Limone sul Garda, i ricercatori identificarono una variante particolare di ApoA-I, poi chiamata ApoA-I Milano. La differenza rispetto alla proteina normale è una sostituzione amminoacidica: nella posizione 173 della proteina, l’amminoacido arginina è sostituito da una cisteina. Anche se apparentemente può sembrare un cambiamento minimo, nelle proteine anche una sola sostituzione può modificare il comportamento dell’intera molecola. In questo caso, la presenza della cisteina permette alla proteina di formare dimeri, cioè coppie di proteine legate tra loro. Questa caratteristica rende la variante ApoA-I Milano diversa dalla forma comune di ApoA-I e ha spinto i ricercatori a chiedersi se potesse avere un effetto protettivo sui vasi sanguigni.

Il Limone sul Garda Study

I membri della famiglia di Limone sul Garda che presentavano la variante ApoA-I Milano avevano HDL molto basse e, in alcuni casi, trigliceridi elevati. Un profilo del genere, normalmente, farebbe pensare a un alto rischio di aterosclerosi, cioè l’accumulo di placche nelle arterie. Tuttavia, nella famiglia non emergevano segni clinici marcati di malattia cardiovascolare.

Per capire meglio questo fenomeno, nel 2001 Sirtori e colleghi pubblicarono il Limone sul Garda Study. Lo studio confrontò 21 portatori di ApoA-I Milano con controlli sani della stessa famiglia e con persone che avevano HDL basse per cause diverse.

I ricercatori usarono un parametro chiamato spessore intima-media carotideo. La carotide è un’arteria del collo che può essere osservata con l’ecografia; se la sua parete risulta più spessa, può essere un segnale precoce di aterosclerosi. I risultati furono sorprendenti: i soggetti con bassi valori di HDL “normali” avevano uno spessore carotideo medio aumentato, circa 0,86–0,88 mm. I portatori di ApoA-I Milano, invece, avevano uno spessore medio di 0,63 mm, praticamente sovrapponibile a quello dei controlli sani, pari a 0,64 mm. Anche le placche erano più frequenti nei soggetti con HDL basse comuni rispetto ai portatori della mutazione.

Per molto tempo abbiamo ragionato con una formula semplice:

HDL alte = protezione
HDL basse = rischio cardiovascolare

Il caso di Limone sul Garda ha mostrato che questa formula non è sempre valida. Le HDL, infatti, non sono tutte uguali, ma possono cambiare per composizione, dimensione e soprattutto funzione. Due persone possono avere valori simili di HDL nel sangue, ma particelle con capacità biologiche molto diverse.

Dalla mutazione alla terapia

Una volta scoperto il possibile effetto protettivo di ApoA-I Milano, la domanda successiva fu: si può trasformare questa proteina in una terapia?

Nel 2003, Nissen e colleghi pubblicarono su JAMA uno studio su pazienti con sindrome coronarica acuta. I ricercatori testarono infusioni di ApoA-I Milano ricombinante associata a fosfolipidi, chiamata ETC-216.

Lo studio era piccolo: 57 pazienti furono randomizzati e 47 completarono il protocollo. Dopo cinque infusioni settimanali, il gruppo trattato mostrò una regressione dell’ateroma coronarico misurata con ecografia intravascolare. Il risultato era promettente, ma non definitivo. Gli stessi autori sottolinearono la necessità di studi più ampi, capaci di misurare non solo la riduzione della placca, ma eventi clinici reali come infarti, ictus e mortalità.

La ricerca sulle HDL e su ApoA-I è poi proseguita, ma si è rivelata più complicata del previsto. L’idea era affascinante: migliorare la funzione delle HDL per aiutare l’organismo a rimuovere colesterolo dalle arterie. Tuttavia, nella pratica clinica, dimostrare una riduzione netta degli eventi cardiovascolari è molto più difficile.

Cosa ci insegna ApoA-I Milano

La storia di ApoA-I Milano non ci dice che avere HDL basse sia sicuro. Sarebbe una conclusione sbagliata. Ci insegna qualcosa di più sottile: i numeri delle analisi sono fondamentali, ma non raccontano mai tutto da soli. Dietro un valore di HDL possono esserci differenze genetiche, proteine con funzioni diverse, meccanismi cellulari complessi e fattori di rischio individuali.

Limone sul Garda è diventato un piccolo laboratorio naturale. Da una famiglia con valori di colesterolo apparentemente preoccupanti è nata una domanda nuova: per capire davvero il rischio cardiovascolare, basta misurare quanto “colesterolo buono” abbiamo, o dobbiamo anche capire come funziona?

È questa la lezione più affascinante di ApoA-I Milano: a volte, una piccola mutazione può cambiare il modo in cui guardiamo una patologia diffusa.

Bibliografia

• American College of Cardiology, AEGIS-II, 2024
• Franceschini et al., 1980, Journal of Clinical Investigation
• NCBI Gene — APOA1
• Nissen et al., 2003, JAMA
• Sirtori et al., 2001, Circulation — Limone sul Garda Study