Nel nostro immaginario il vaccino è sempre associato a una puntura. L’iniezione nel muscolo e sotto la cute sono, infatti, le due vie storicamente più usate per la somministrazione dei vaccini. Ma esistono, o sono in fase di studio, anche modalità di vaccinazione needle-free (senza ago) che fanno a meno della classica puntura, come i vaccini commestibili, gli spray nasali ed i cerotti.
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La ricerca sulle vie di somministrazione dei vaccini è un campo di grande interesse. Oltre a studiare formulazioni sempre più stabili ed efficaci, identifica i punti di forza e di debolezza di ciascuna tecnica. Di conseguenza, definisce anche in quali circostanze è preferibile usare l’una piuttosto che l’altra.
A seconda di come venga somministrato, infatti, uno stesso vaccino può stimolare il sistema immunitario in maniera più efficace e causare meno effetti collaterali. La via di somministrazione determina anche la temperatura di conservazione e quindi la facilità con cui il vaccino può essere distribuito, ad esempio, nei paesi a clima tropicale oppure in assenza di centri e personale medico specializzato.
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Vie di somministrazione
L’iniezione sottocute e soprattutto quella intramuscolare sono le più utilizzate per i vaccini odierni, come risultato di ragioni storiche e valutazioni empiriche[1]. Ma ci sono anche alcune eccezioni. Il vaccino contro la tubercolosi (BCG), ad esempio, contiene batteri vivi della tubercolosi bovina senza adiuvanti e viene iniettato nel derma, lo strato immediatamente sotto l’epidermide. Uno dei vaccini disponibili contro la poliomelite, prodotto da Albert Sabin, è un virus vivo attenuato che viene somministrato per via orale.
Le principali vie di somministrazione dei vaccini sono[2]:
- intramuscolare;
- sottocutanea;
- intradermica;
- orale;
- intranasale.
La via di somministrazione viene scelta per ogni tipo di vaccino in modo da ottimizzare la risposta immunologica. A seconda del sito di ingresso, infatti, il vaccino entra in contatto con diversi tipi di “cellule presentanti l’antigene” (APC), come cellule dendritiche o macrofagi. Il ruolo delle APC è quello di esporre gli antigeni sulla propria superficie e presentarli ai linfociti, le cellule effettrici del sistema immunitario. Il modo in cui l’antigene viene presentato determina anche la qualità della risposta in termini di:
- potenza;
- durata nel tempo;
- popolazioni immunitarie che vi prendono parte[3]
Esistono insomma tantissimi modi per somministrare un vaccino. Infatti, può essere:
- iniettato;
- ingerito; inalato;
- tatuato (da solo o in combinazione con adiuvanti);
- incapsulato all’interno di globuli di grasso (i liposomi);
- assemblato con micro- e nano-particelle[2]
L’unica eccezione è la via endovenosa. Sin dalla loro scoperta, infatti, i vaccini sono stati progettati per raggiungere il maggior numero possibile di persone sane come profilassi contro le malattie infettive. In quest’ottica, l’iniezione nel muscolo o sottocute è più facile e rapida rispetto a quella in vena e consente di sfruttare il cosiddetto “depot effect” (effetto deposito). L’antigene, in pratica, si deposita nel tessuto, viene rilasciato in maniera lenta e continua e persiste più a lungo nell’organismo. Recenti studi stanno, tuttavia, rivalutando la via endovenosa per la somministrazione dei vaccini. Nei macachi, il vaccino contro la tubercolosi iniettato in vena ha dato una risposta immunitaria più forte rispetto all’iniezione nel derma[4].
Vaccini iniettabili
Ciascuna modalità richiede una tecnica precisa: nel caso dell’iniezione, le dimensioni e l’inclinazione dell’ago, così come il volume di liquido iniettato, sono parametri fondamentali.
La maggior parte dei vaccini sono iniettabili. Tra i vaccini obbligatori per i bambini e ragazzi fino ai 16 anni, il vaccino esavalente (anti-poliomielitica, anti-difterica, anti-tetanica, anti-epatite B, anti-pertosse e anti Haemophilus influenzae di tipo B) e quello trivalente (morbillo, parotite e rosolia) sono iniettati nel muscolo. Il vaccino per la varicella, invece, è un virus attenuato somministrato sottocute.
Quando si inietta un vaccino, questo si diluisce in tutto il corpo producendo un effetto sistemico. L’antigene, inoltre, entra immediatamente in contatto con il sistema immunitario e forma un deposito a rilascio lento e continuo (depot effect). Generalmente, per i vaccini che contengono adiuvanti, si preferisce l’iniezione nel muscolo perché riduce il rischio di reazioni locali sulla pelle. La tecnica è facile e rapida benché necessiti comunque di un operatore specializzato.
I vaccini iniettabili inducono una buona produzione di anticorpi, ma una minore risposta cellulare da parte dei linfociti T[1]. I primi neutralizzano i patogeni extracellulari mentre i secondi riconoscono e distruggono le cellule infette. L’altro svantaggio dei vaccini iniettabili è che inducono solo una debole immunità mucosale[5]. Si tratta di un tipo di risposta localizzata sulle superfici mucose che ricoprono, ad esempio, le vie respiratorie e digerenti e sono spesso la prima barriera all’ingresso dei patogeni. La conservazione e distribuzione di questi vaccini, inoltre, non è sempre facile poiché richiede il mantenimento della catena del freddo.
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Via intradermica
L’iniezione intradermica merita un discorso a parte. Il derma è lo strato localizzato immediatamente sotto l’epidermide: un’iniezione nel derma è dunque più superficiale rispetto a quella sottocutanea. Ha un grande vantaggio: il derma, infatti, è particolarmente ricco di un tipo di cellule dendritiche chiamate “cellule di Langherans”[6]. Sono cellule presentanti l’antigene, che riconoscono il patogeno e lo presentano ai linfociti negli organi linfoidi secondari. Nel derma, l’antigene viene in contatto con un maggior numero di APC: con una dose minore, in genere, si ottengono quindi risultati migliori che iniettando lo stesso farmaco nel muscolo o sotto la cute[6].
L’iniezione intradermica è anche meno fastidiosa per il paziente. Esistono, infatti, tecnologie sperimentali poco invasive e quasi indolori. Ad esempio, il vaccino-cerotto viene somministrato per mezzo di centinaia di sottilissimi micro-aghi disposti su un cerotto largo pochi centimetri. Un prototipo del genere è stato recentemente messo a punto da un gruppo di ricercatori dell’università di Pittsburgh contro il coronavirus Sars-Cov-2, responsabile della pandemia Covid-19. Esiste anche il vaccino-tattoo: questa tecnica si usa principalmente per i vaccini a base di DNA e adopera uno strumento che funziona come una normale macchina per tatuaggi[7].
Vantaggi e svantaggi dei vaccini iniettabili
Vantaggi:
- effetto sistemico;
- risposta anticorpale;
- effetto deposito;
- semplice e rapida;
- aumentata immunogenicità (intradermica);
Svantaggi:
- debole risposta cellulo-mediata;
- debole immunità mucosale;
- necessità di un operatore specializzato;
- mantenimento della catena del freddo;
Vaccini orali e intranasali
I vaccini orali e intranasali, rispetto a quelli iniettabili, hanno due grossi vantaggi:
- la modalità di somministrazione è semplice e veloce, non è invasiva e non richiede personale specializzato;
- è la più adatta a stimolare un’immunità mucosale[8], ossia una risposta immunitaria a livello delle mucose che rivestono l’intestino, il tratto urogenitale e le vie respiratorie.
Le mucose sono il primo punto di contatto tra l’organismo e l’ambiente esterno e quindi anche i potenziali patogeni. Sono dunque particolarmente ricche di organi linfoidi secondari e cellule immunitarie che producono un tipo di anticorpi chiamati IgA. Esiste, ad esempio, un vaccino spray efficace contro diversi ceppi dell’influenza a base di virus vivi attenuati. Dall’Università di Waterloo è in fase di realizzazione anche un vaccino spray contro Covid-19.
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Vaccini commestibili
Il vaccino anti-polio di Sabin è una soluzione liquida somministrata in forma di gocce. Alcuni gruppi di ricerca stanno mettendo a punto vaccini-pastiglia da sciogliere sotto la lingua come una qualunque aspirina[8]. Ma i vaccini assunti per via orale possono anche assumere altre forme, come quella di una patata o di un’alga. Sono i cosiddetti vaccini commestibili, contenuti all’interno di una pianta o un prodotto animale transgenico, ossia modificato geneticamente per esprimere l’antigene Le applicazioni dei vaccini commestibili vanno dalle malattie animali a quelle umane, comprese le zoonosi (malattie che possono diffondersi dagli animali all’uomo).
I vantaggi sono:
- i costi;
- la sicurezza;
- la facilità di produzione, stoccaggio e distribuzione.
I vaccini alimentari possono essere, inoltre, di grande aiuto per la profilassi delle malattie infettive nei paesi in via di sviluppo. La conservazione dei vaccini tradizionali, infatti, richiede condizioni rigide, che rendono complicato il trasporto senza l’interruzione della catena del freddo. Al contrario, i vaccini commestibili a base vegetale possono essere liofilizzati o spediti sotto forma di semi essiccati, conservati a temperatura ambiente e somministrati facilmente anche nelle zone più isolate, senza la necessità di personale specializzato[8].
La maggior parte degli studi sui vaccini commestibili, tuttavia, è ancora preliminare. Uno dei limiti è il basso livello di espressione dell’antigene, che può causare tolleranza immunogenica[8] (il sistema immunitario tollera la sua presenza senza scatenare una risposta immunitaria). Spesso, quindi, è necessario combinare questi vaccini con potenti adiuvanti.
Vantaggi e svantaggi dei vaccini commestibili
Vantaggi:
- immunità mucosale;
- tollerabilità e sicurezza;
- bassi costi;
- facilità di produzione, stoccaggio e distribuzione;
- stabilità dell’antigene;
- facilità di somministrazione;
Svantaggi:
- tolleranza immunogenica;
- barriere nel tratto gastrointestinale (pH, enzimi proteolitici…);
- non adatta per tutti i tipi di antigeni;
- la maggior parte sono preliminari;
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Approfondimento
Il primo vaccino, quello contro il vaiolo scoperto da Edward Jenner, veniva inizialmente somministrato per scarificazione della pelle. La pratica aveva le sue radici in un metodo di protezione del vaiolo adoperato ancora prima della vaccinazione jenneriana, la cosiddetta variolizzazione[9]. Il materiale prelevato dalle lesioni di una persona infetta veniva inoculato nella pelle del soggetto da immunizzare praticando piccoli tagli e incisioni.
Alla fine del XIX secolo, la vaccinazione aveva ormai assunto le caratteristiche di un approccio sistematico per la profilassi delle malattie infettive. Il metodo della scarificazione, tuttavia, fu abbandonato quasi subito: l’ingresso sulla scena degli aghi aveva inaugurato l’epoca delle iniezioni. Ma la strada ormai era stata tracciata, e dopo il primo vaccino contro il vaiolo anche i successivi furono somministrati all’interno della pelle, cioè per via sottocutanea.
La via sottocutanea fu la regola fino agli anni Venti del XX secolo. Poi l’immunologo britannico Alexander Glenny scoprì come rendere innocue le tossine prodotte dai batteri responsabili di difterite e tetano. Le cosiddette anatossine o tossoidi, dopo trattamento con formaldeide, avevano ancora la capacità di stimolare il sistema immunitario, ma alcun potere tossico. Ancora oggi, i vaccini antidifterite e antitetanico contengono le tossine inattivate.
Ma Glenny scoprì che in presenza dei sali di alluminio le anatossine erano in grado di stimolare una risposta immunitaria più forte. I sali di alluminio sono stati poi impiegati come adiuvanti per un grande numero di vaccini. Ma la loro presenza è anche associata a effetti collaterali locali come arrossamento, irritazione e infiammazione della pelle o formazione di granulomi.
Con la scoperta degli adiuvanti iniziò dunque il declino della via sottocutanea e l’ascesa di quella intramuscolare, che fu inizialmente sperimentata proprio per scongiurare il pericolo di reazioni sulla pelle. Ad oggi, rimane la più utilizzata. Nella maggior parte dei casi, infatti, uno stesso vaccino stimola risposte immunitarie comparabili se iniettato nel muscolo piuttosto che sottocute, senza però causare alcuna reazione avversa al sito di iniezione[1].
Referenze
- Evidence Based Route of Administration of Vaccines. Hum Vaccin, 4:67-73
- Vaccine Recommendations and Guidelines of the ACIP. CDC (Centre for Disease Control and Prevention)
- Administration Routes Affect the Quality of Immune Responses: A Cross-Sectional Evaluation of Particulate Antigen-Delivery Systems. J Control Release 1;147(3):342-9
- Darrah, Patricia A., et al. (2020) Prevention of tuberculosis in macaques after intravenous BCG immunization. Nature, 577, pages95–102
Criscuolo, E. et al., (2019). Alternative Methods of Vaccine Delivery: An Overview of Edible and Intradermal Vaccines. J Immunol Res 4; 2019-8303648
Hickling, JK, et al., (2011). Intradermal delivery of vaccines: potential benefits and current challenges. Bull World Health Organ. 89(3): 221–226.
Yung–Nung, C. et al., (2012). Skin Tattooing As A Novel Approach For DNA Vaccine Delivery. J Vis Exp(68); 2012
- Smith, Kendall A. , (2011). Edward Jenner and the Small Pox Vaccine. Front Immunol, 2: 21
