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Coronavirus e variante inglese: facciamo chiarezza

Variante inglese, titoli allarmistici, voli bloccati da e per il Regno Unito e ovviamente il timore di un nuovo nemico da combattere: sono queste le ultime novità che arrivano dal fronte pandemico. Ma è giusto parlare di variante inglese del coronavirus? Il vaccino in arrivo sarà efficace anche contro questa variante? Proviamo a fare chiarezza ripercorrendo gli ultimi avvenimenti, scientifici e non, della pandemia in corso.

La pandemia

Il Covid-19, la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus-2 (SARS-CoV-2), ha causato uno sconvolgimento senza precedenti. Comparso in Cina nel dicembre del 2019, il SARS-CoV-2 si è rapidamente diffuso in tutto il mondo. Agli inizi di dicembre 2020 erano più di 70 milioni le persone infette e più di 1,6 milioni quelle decedute.

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Come chiaramente dimostrato, la diffusione del virus favorisce la selezione di mutazioni che, a loro volta, ne possono alterare la patogenesi, la virulenza e la trasmissibilità. Fin dai primi mesi della pandemia, gli scienziati hanno osservato la comparsa di mutazioni nei ceppi virali isolati da pazienti affetti da COVID-19.

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Ricordiamo che le mutazioni sono eventi che fanno parte della normale evoluzione biologica di ogni virus e avvengono a carico dei nucleotidi, cioè di quelle lettere che compongono “l’alfabeto” del virus. I geni del SARS-CoV-2 sono scritti nell’RNA (acido ribonucleico; materiale genetico) e gli enzimi che lo “copiano” all’interno delle cellule possono commettere degli errori che si traducono in mutazioni. Capita, infatti, che questi enzimi nel copiare il materiale del virus per duplicarlo, possano sbagliarsi e inserire un nucleotide al posto di un altro. Quindi una lettera sbagliata viene inserita al posto di quella corretta “mutando” l’informazione genetica. Il risultato non è altro che la formazione di un virus mutato rispetto al precedente, ecco come nasce la tanto discussa “variante”. Tuttavia, il processo di selezione rimane ancora scarsamente studiato tra i coronavirus emergenti sia negli animali che nell’uomo[1].

La variante inglese

“SARS-CoV-2 VOC 202012/01” (VOC sta per “variant of concern”) è il nome che è stato attribuito alla variante isolata nel Regno Unito. Tradotta, questa sigla significa “prima variante preoccupante del SARS-CoV-2, dicembre 2020″. Questa variante, isolata per la prima volta a settembre appartiene al lignaggio (termine con cui si indica generalmente la “stirpe” di un ceppo virale) B.1.1.7. I ceppi virali che discendono dal B.1.1.7 trasportano un numero di mutazioni più alto del solito[2, 3]. Alcune stime suggeriscono che SARS-CoV-2 muti regolarmente acquisendo una nuova mutazione ogni due settimane[4]. Ma come avvengono queste mutazioni? Scopriamolo insieme.

Coronavirus e mutazioni

Dal punto di vista strutturale, i coronavirus presentano un genoma formato da RNA a singolo filamento e quello che tecnicamente viene definito “envelope” del virus rappresenta una sorta di involucro esterno che, oltre a proteggere il materiale genetico virale, è caratterizzato anche dalla presenza delle proteine spike. Se osservate al microscopio, queste proteine assumono una disposizione che richiama la forma di una corona, da qui il nome di “coronavirus”, e consentono al virus di “agganciare” i recettori presenti sulle cellule dell’uomo[5].

Le mutazioni nella variante inglese

La variante che da novembre 2020 è diventata responsabile del 60% dei casi londinesi di COVID-19 presenta la mutazione N501Y. Cosa significa? Vuol dire che in tutti i ceppi che presentano questa mutazione l’amminoacido asparagina (indicata con la lettera N) alla posizione 501 è sostituita dall’amminoacido tirosina (indicata con la lettera Y). Questa mutazione si trova nella porzione della proteina spike che lega il recettore delle cellule umane favorendo l’ingresso del virus[2, 3]. Ricordiamo che gli amminoacidi sono quei mattoncini che si incastrano tra loro per “costruire” una proteina determinandone caratteristiche e funzioni.

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La N501Y non è l’unica mutazione ad essere stata identificata nella variante inglese, alcune sono descritte di seguito:

  • ben 14 mutazioni sono non sinonime, cioè modificano gli amminoacidi causando un’alterazione dell’informazione genetica;
  • 6 mutazioni, invece, sono sinonime (o silenti) e non portano ad alcuna variazione della sequenza amminoacidica della proteina;
  • 3 mutazioni sono vere e proprie delezioni (perdita di tre amminoacidi).

Tra tutte queste mutazioni, alcune acquisiscono un’importanza fondamentale nella struttura del virus:

  • la doppia delezione alle posizioni 69 e 70 si è verificata diverse volte, e spontaneamente, causando un cambiamento nella conformazione della proteina spike;
  • la mutazione P681H in prossimità del sito di taglio S1/S2 è un’altra mutazione identificata diverse volte proprio perché questo è un sito altamente variabile nei coronavirus;
  • la mutazione che interessa il codone di stop Q27. Spieghiamo brevemente che il codone di stop rappresenta la regione finale di una proteina, quindi si trova alla fine di una regione ORF (open reading frame; l’intera regione che codifica per una proteina). La mutazione Q27, infatti, non si trova nella proteina spike come le precedenti bensì nel gene che codifica per l’ORF8. Mutazioni simili si sono verificate in passato ed un ceppo con questa mutazione era comparso a Singapore, ma poi è rapidamente scomparso. Quest’ultima evidenza conferma, ancora una volta, la rapida evoluzione dei coronavirus[2].

Le varianti virali e le implicazioni cliniche

A questo punto sorge spontaneo chiedersi quali siano le conseguenze delle mutazioni che portano alla formazione di nuove varianti virali. Vediamone qualcuna:

  • la capacità di diffondersi rapidamente negli esseri umani (ad oggi esistono prove della rapida trasmissione di un’altra mutazione, la D614G, anch’essa contenuta nella variante inglese);
  • la possibilità di modificare la gravità della patologia causata (ricordiamo che non esistono evidenze scientifiche secondo cui la variante inglese possa aggravare il decorso del COVID-19);
  • la mancata rilevazione da parte dei test diagnostici attualmente in uso (molti test si basano sull’individuazione di determinate regioni geniche che, se interessate da mutazioni, potrebbero non essere più facilmente rilevabili);
  • la ridotta suscettibilità agli agenti terapeutici impiegati (come gli anticorpi monoclonali);
  • la capacità di evadere l’immunità indotta dalla vaccinazione (i vaccini messi a punto producono anticorpi che sono diretti contro le proteine spike, le quali dovrebbero accumulare mutazioni multiple per azzerare l’effetto del vaccino)[2].

La mutazione D614G

Nell’aprile del 2020, alcuni scienziati tra cui Krober e Montefiori dichiararono, in un loro studio in preprint (non ancora pubblicato): “la mutazione D614G sta aumentando di frequenza a un ritmo allarmante”. Questa frase così “allarmante” fu successivamente rimossa durante la fase di revisione paritaria del lavoro, ma ormai aveva catturato l’attenzione dei media[6].

Anche i più scettici concordarono sul fatto che fosse intrigante, a causa della sua crescita fulminea e dell’ubiquità. Così, quella variante, isolata in quasi tutti i campioni sequenziati di SARS-CoV-2, risulta ampiamente studiata. La mutazione D614G (acido aspartico sostituito dalla glicina alla posizione 614), che interessa proprio la proteina spike del virus e identificata alla fine di febbraio 2020 nell’Europa meridionale, si è diffusa rapidamente ed è diventata il genotipo più diffuso a livello mondiale[7].

Gli effetti della mutazione D614G

Anche questa mutazione non è altro che il risultato di un naturale processo di selezione a cui il virus va incontro con una certa velocità e che porterà a registrare ulteriori mutazioni, vantaggiose o meno.

Dal punto di vista clinico, questo spostamento sembrerebbe essere vantaggioso per il virus. I pazienti infettati dai ceppi che contengono la mutazione D614G possono riportare, infatti, cariche virali più elevate nel tratto respiratorio superiore rispetto ai pazienti infettati dal virus che non ha la mutazione. L’aspetto positivo è che questa mutazione non aggrava il decorso della malattia[8].

Studiando la struttura del virus mutato è stato possibile osservare, inoltre, che la porzione della proteina spike interessata dalla mutazione assume una conformazione “aperta” rispetto alla forma originale (quella non mutata), ciò implica una migliore capacità di legarsi al recettore umano ACE2. Quindi questa mutazione permette al virus di entrare con più facilità nelle cellule dell’uomo[8].

Questo è stato dimostrato da alcuni recenti studi chiaramente illustrati nella figura 1. Cellule epiteliali polmonari (figura 1A) e del tratto respiratorio superiore (figura 1B) sono state infettate, in coltura, con ceppi virali mutati e non; per i primi è stata osservata una maggiore efficienza di replicazione suggerendo una maggiore trasmissibilità della variante virale D614G.

variante D614G del SARS-CoV-2
Figura 1. Maggiore trasmissibilità della variante D614G del SARS-CoV-2 (Ralph S. Baric. 2020).

Inoltre, l’inoculazione intranasale della variante D614G nei criceti ha mostrato una maggiore stabilità nelle vie respiratorie primarie rispetto alla forma ancestrale. Probabilmente, la stabilità è da ricondursi all’elevata capacità di trasmissione della variante (figura 1C).

I vaccini e le varianti

Eccoci arrivati alla domanda più attesa: i vaccini in produzione sono efficaci anche contro le varianti individuate?

Le mutazioni identificate fino ad oggi non sembrano influenzare in alcun modo l’efficacia dei vaccini che sono stati messi a punto. Non esistono studi sulla mutazione N501Y, ma è stato visto che il siero di criceti infettati dal virus ancestrale contengono anticorpi in grado di neutralizzare efficacemente la variante che porta la mutazione D614G (figura 1D). Gli anticorpi, infatti, si legano alla proteina spike del virus impedendole di “agganciare” il recettore ACE2 della cellula umana[8, 9].

La variante è inglese?

Eccoci ad un’altra domanda curiosa: la variante N501Y può essere davvero  definita inglese? Per rispondere a questa domanda, facciamo un breve riepilogo degli ultimi avvenimenti.

Il 18 dicembre 2020 il governo sudafricano ha annunciato la comparsa di un nuovo ceppo contenente la mutazione N501Y. Nonostante, lo scenario sia molto simile a quello del Regno Unito, la comparsa di questo ceppo in Sud Africa è completamente indipendente da quello inglese[2]. Se ci spostiamo in Italia, pochi giorni fa la stessa “variante inglese” è stata isolata nelle Marche in un soggetto che ha riferito di NON aver avuto alcun contatto con il territorio inglese.

Queste due evidenze suggeriscono che la comparsa di queste varianti virali con straordinarie capacità di adattamento tendono a diffondersi rapidamente e per “scoprirle” è necessario eseguire il sequenziamento dei genomi virali. Se tutti i Paesi sequenziassero i ceppi circolanti con le stesse modalità, probabilmente scopriremmo che non esiste una variante inglese o una sudafricana e che tutto dipende da dove e come andiamo a cercarle. Dalla consultazione della banca dati GISAID è possibile, infatti, monitorare il numero di sequenziamenti eseguiti dai vari Paesi. Ad oggi, l’Italia ne ha sequenziati 0,449 per ogni 1000 casi contro, per esempio, i 467 dell’Australia, i 55,3 del Regno Unito ed i 14,2 della Corea del Sud. Questo ci fa capire che, nel nostro Paese, non abbiamo gli “strumenti” necessari per “scovare” un’eventuale “variante italiana”.

Conclusione

Alla luce di quanto descritto fino ad ora, possiamo concludere che la comparsa, così come la scomparsa di “varianti virali” non sono eventi sorprendentemente inaspettati. Sicuramente l’emergere di nuovi ceppi virali desta preoccupazione per le conseguenze che potrebbero avere soprattutto sulla clinica della sindrome, ma più che allarmare sarebbe opportuno ottimizzare il monitoraggio dei ceppi circolanti. Inoltre, la comunicazione, in questi casi, gioca più che mai un ruolo cruciale, dato che la diffusione di informazioni inesatte può generare timore ingiustificato nell’animo di chi legge o ascolta.

E BioPills, come sempre, sta dalla parte dei lettori, soprattutto di quelli “non addetti ai lavori scientifici”.

Referenze

  1. Lam et al., 2016. Genomic analysis of the emergence, evolution, and spread of human respiratory RNA viruses. Annu Rev Genomics Hum Genet;17:193-218
  2. Implications of the Emerging SARS-CoV-2 Variant VOC 202012/01 – Centers for Disease Control and Prevention
  3. Rambaut et al., 2020. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations.
  4. Duchene, Sebastian, Leo Featherstone, Melina Haritopoulou-Sinanidou, Andrew Rambaut, Philippe Lemey, and Guy Baele. 2020. “Temporal Signal and the Phylodynamic Threshold of SARS-CoV-2.” Virus Evolution 6 (2): veaa061
  5. Hossam et al., 2020. Insights into the Recent 2019 Novel Coronavirus (SARS‐CoV‐2) in Light of Past Human Coronavirus Outbreaks. Pathogens; 9,:186
  6. The coronavirus is mutating — does it matter? – Nature
  7. Korber et al., 2020. Tracking changes in SARS-CoV-2 spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 Virus. Cell;182:812.e19-827.e19
  8. Ralph S. Baric. 2020. Emergence of a Highly Fit SARS-CoV-2 Variant. The New England Journal o f Medicine. 10.1056/NEJMcibr2032888
  9. Plante et al., 2020. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature.
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