Vaccinomica: verso il vaccino personalizzato

“Lo stesso vaccino e dosi uguali per tutti”: nel XX secolo è stato questo il pensiero dominante riguardo la profilassi contro le infezioni. Ma i progressi della medicina personalizzata stanno portando a un cambio di paradigma. L’introduzione della vaccinazione come misura profilattica di routine è stato uno dei più grandi successi della salute pubblica, ma pone anche delle sfide. Le persone, infatti, non reagiscono al vaccino tutte allo stesso modo: alcune (per fortuna poche) manifestano gravi effetti collaterali, altre non rispondono affatto. Tutto questo è scritto nel DNA: la risposta a un vaccino dipende anche dai nostri geni.

Gli scienziati ritengono che lo studio delle varianti genetiche associate alla risposta immunitaria aiuterà a comprendere le differenze tra gli individui e a realizzare vaccini personalizzati, su misura del paziente. La vaccinomica è la disciplina che si occupa di determinare l’impatto del bagaglio genetico del singolo individuo sull’immunogenicità, sull’efficacia e sulla sicurezza dei vaccini^[1].

Verso un cambio di paradigma

Ma il metodo genomico è recente. Storicamente, l’approccio è sempre stato di tipo empirico. Tre parole riassumono il paradigma alla base della maggior parte dei vaccini odierni: “isolare-inattivare-iniettare” (dall’inglese “isolate-inactivate-inject”). Il ricercatore, in pratica, isola il patogeno causa dell’infezione e genera in laboratorio una sua versione, uccisa o attenuata, che stimola la produzione di anticorpi senza causare la malattia^[2].

Il primo vaccino della storia, quello contro il vaiolo introdotto nel tardo XVIII secolo dal medico britannico Edward Jenner, si basa proprio su questo principio. Jenner aveva scoperto che l’iniezione del Cowpox, l’agente responsabile del vaiolo bovino, aveva la capacità di immunizzare le persone contro la variante umana del vaiolo (Smallpox), causando solo sintomi lievi^[1].

Il metodo empirico ha dominato la scena fino a qualche decennio fa. Negli anni settanta poi, l’immunologo danese Niels Jerne propose per primo l‘ipotesi della “rete immunitaria” (immune response network). Questa teoria afferma che “la risposta a un vaccino è il risultato cumulativo delle interazioni dei geni dell’ospite ed è teoricamente predicibile”^[2].

Le basi genetiche della risposta ai vaccini

Gli studi hanno dimostrato che la vaccinazione induce risposte diverse tra individui sottoposti allo stesso trattamento. Si distinguono:

• “high responder” (risposta elevata);
• “normal responder” (risposta normale);
• “low responder” (risposta bassa);
• “non-responder” (risposta assente).

Alcuni vaccini, come quello per il morbillo, per la parotite, per l’epatite B e altri, hanno una percentuale di “non responder” che va dal 5 al 10%. Significa che il 5-10% delle persone vaccinate non risultano protette e possono ancora contrarre e trasmettere l’infezione^[1].

Alla base di questa variabilità inter-individuale non ci sarebbero solo fattori ambientali o casuali, ma anche genetici ed ereditari. Lo dimostra una serie di studi condotti su fratelli e gemelli, a parità di condizioni ambientali. La percentuale cambia a seconda della malattia: nel caso del morbillo, ad esempio, l’89% della variabilità è associata ai geni, nella parotite solo il 39%, nella rosolia il 46%^[1].

L’immunogenetica e l’immunogenomica ricoprono dunque un ruolo cruciale nella scoperta e progettazione dei vaccini moderni. Nel genoma di un individuo è già scritto se sarà un “non responder” e persino se manifesterà effetti collaterali. Dipende in buona parte da polimorfismi a singolo nucleotide, ossia variazioni molto piccole di materiale genetico a carico di un unico nucleotide, comuni all’interno di una popolazione. Il compito dei ricercatori è quello di decodificare queste informazioni per realizzare vaccini su misura. Se prima le parole d’ordine in vaccinologia fossero “isolare-inattivare-iniettare”, adesso il paradigma suona più o meno così: “scoprire-validare-caratterizzare-applicare” (dall’inglese “discover-validate-characterize-apply”)^[1].

Una rete di geni

Il primo passo, dunque, è quello di scoprire e caratterizzare quali geni influenzino la risposta ai vaccini. L’ipotesi della rete immunitaria di Jerne afferma che esiste un insieme di geni che interagiscono per azionare la risposta immunitaria^[2]. Questi geni attivano (o sopprimono) una sequenza di processi biologici, molecolari e fisiologici come il riconoscimento dell’antigene, la sua presentazione alle cellule immunitarie e la loro conseguente attivazione.

Tra i geni più studiati ci sono quelli che codificano per gli HLA (antigene umano leucocitario, dall’inglese human leukocyte antigen), che hanno un ruolo cruciale nel riconoscimento del patogeno da parte delle cellule immunitarie. Ciascun individuo possiede un proprio set di geni HLA, e numerosi studi hanno dimostrato che questi sono determinanti nella risposta ad alcuni tra i vaccini più comuni, come quelli per il morbillo, la parotite, la rosolia e l’influenza. Altri geni associati al sistema immunitario sono quelli dei recettori per le citochine, le molecole che le cellule immunitarie usano per comunicare tra loro, o dei recettori Toll-like, una classe di proteine che riconoscono strutture tipiche di patogeni come virus e batteri^[2].

Le applicazioni

La vaccinomica si sta consolidando come uno strumento concreto per identificare nuovi vaccini candidati e approcci di vaccinologia personalizzata, oltre che per ridurre gli effetti collaterali.

Differenze di genere

Una delle applicazioni, ad esempio, è quella di progettare vaccini personalizzati che tengano conto delle differenze tra gruppi etnici e persino tra i due sessi. Studi eterogenei hanno dimostrato, infatti, un legame tra genere e risposta immunitaria ai vaccini. Ad esempio, nel caso del vaccino contro rosolia o parotite, le donne produrrebbero più anticorpi rispetto agli uomini. Esiste anche una disparità di genere per quanto riguarda gli effetti collaterali a seguito della vaccinazione anti-influenzale. Alla luce del loro diverso background genetico, uomini e donne potrebbero beneficiare di un vaccino su misura^[2].

Differenze di età

Lo stesso vale anche per gli anziani. Un aspetto spesso trascurato è quello dell’immunosenescenza, che è la perdita di efficienza del sistema immunitario associata all’invecchiamento. È noto, infatti, che l’efficacia di un vaccino tenda a diminuire con l’età, ma i meccanismi non sono ancora del tutto chiari. Sappiamo ad esempio che il vaccino contro l’influenza ha un’efficacia del 41-58% nei paziente di età compresa tra 60 e 74 anni, ma del 29-46% in quelli di età superiore ai 75 anni. E che quello contro l’Herpes zoster ha un’efficacia del 64% tra i 60 e i 70 anni, e solo del 18% nelle persone che hanno superato gli 80 anni^[1].

Anche in questo campo, dunque, la vaccinomica permetterebbe di identificare i biomarcatori associati alla risposta immunitaria negli anziani “responder” e di realizzare vaccini in grado di superare l’immunosenescenza.

Avversomica ed effetti collaterali

Gli effetti collaterali dei vaccini sono rari. Nella maggior parte dei casi si tratta di sintomi lievi, locali (arrossamento, gonfiore, difficoltà a muovere l’arto nel quale è stata eseguita l’iniezione) o sistemici (febbre, malessere vomito, diarrea o linfonodi ingrossati). Si verificano solo in una piccola percentuale dei pazienti (5-20%). Le reazioni gravi sono molto più rare: ad esempio la probabilità di reazioni allergiche severe è di 1 o 2 casi su un milione. Anche gli effetti collaterali sono estremamente variabili tra gli individui.

L’avversomica è una branca della vaccinomica che studia specificatamente i fattori genetici associati ai danni da vaccini^[3]. Le persone che manifestano effetti collaterali producono in genere più citochine di tipo infiammatorio dopo la somministrazione del vaccino. Possiedono anche dei particolari polimorfismi nei geni che esprimono enzimi e fattori di trascrizione già associati con reazioni avverse ad altri agenti farmacologici (MTHFR e IRF1). La conoscenza di queste correlazioni genetiche consentirebbe di progettare test predittivi o terapie preventive da somministrare insieme al vaccino per ridurre gli effetti collaterali^[3].

Referenze

1. Poland G. et al, 2011. Vaccinomics and a New Paradigm for the Development of Preventive Vaccines Against Viral Infections. OMICS. 2011 Sep; 15(9): 625–636.
2. Poland G. et al, 2013. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: Individualized vaccinology in the 21st century. Semin Immunol. 2013 Apr; 25(2): 89–103.
3. Poland, G.,  Ovsyannikova, Inna G.,  and Jacobson R.M, 2009. Adversomics: The Emerging Field of Vaccine Adverse Event Immunogenetics. Pediatr Infect Dis J. 2009 May; 28(5): 431–432.