Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte per cancro nel mondo. Nel 2020 sono stati diagnosticati negli Stati Uniti circa 230.000 nuovi casi, di cui più della metà con esito letale. Nel Regno Unito, nel periodo che intercorre tra il 2016 ed il 2018, si sono registrati circa 48.000 casi ogni anno. In Italia la diagnosi annuale si aggira intorno ai 40.000 casi. La sopravvivenza a 5 anni, globale, nei casi diagnosticati negli anni 90 era approssimativamente del 12%. Ai giorni nostri, per l’avanzamento delle tecniche diagnostiche e delle terapie farmacologiche la sopravvivenza a 5 anni raggiunge circa il 21%.
Queste forme di tumore insorgono sia nel sesso maschile che in quello femminile; in queste ultime la percentuale di diagnosi è in crescita. Questo aumento può essere spiegato considerando un maggior numero di donne fumatrici rispetto al passato. Tuttavia sono anche stati evidenziati dei fattori genetici predisponenti. L’età anagrafica rappresenta un fattore importante poiché circa il 70% (considerando ambo i sessi) delle diagnosi avviene in pazienti con un’età superiore ai 50 anni.
Eziologia
La principale causa di insorgenza di questo tumore è il fumo di sigaretta. Infatti si stima che chi fa uso costante di sigarette ha un rischio di sviluppare la patologia da 14 a 20 volte superiore rispetto ai non fumatori. Tuttavia l’inquinamento ambientale risulta predisponente allo sviluppo di tumori polmonari. La distribuzione di questi tumori si presenta maggiormente spiccata nei paesi industrializzati, come conseguenza dell’effetto ambientale. L’esposizione a gas radon e asbesto è ritenuta un fattore di rischio elevato per l’insorgenza della patologia. Sono stati evidenziati, seppur in misura minore, anche tumori polmonari a carattere familiare.
Fumo di sigaretta
Le sostanze chimiche liberate dalle sigarette sono circa 4000, di cui buona parte con potenziale cancerogeno. Esempi di sostanze che possiamo introdurre nel nostro organismo fumando sigarette sono:
- nicotina che causa gravi effetti di dipendenza, oltre a essere uno stimolante e causare effetti avversi in molte nostre funzioni (es. memoria);
- monossido di carbonio che riduce il quantitativo di ossigeno trasportato dai globuli rossi, causando un possibile danno cardio-vascolare;
- catrame che contiene molte sostanze cancerogene, come il benzopirene, in grado di generare dei danni al DNA;
- metalli come il cadmio, arsenico, mercurio e altri. Possono accumularsi in alcuni distretti corporei determinando effetti tossici;
- benzene che è una sostanza altamente cancerogena;
- acetone che è un solvente di uso comune;
- sostanze radioattive come il Polonio 210.
Quelle elencate sono solo alcune delle sostanze cancerogene derivanti dalla sigaretta.
Tipologie di tumori polmonari
I tumori del polmone sono suddivisi in due grosse famiglie:
- tumori del polmone a piccole cellule (10-15% dei casi);
- tumori del polmone non a piccole cellule (85% dei casi);
- tumori di origine endocrina o linfatica (5% dei casi).
I tumori del polmone a piccole cellule (comunemente chiamati “small-cell-lung-cancer“) insorgono prevalentemente nella categoria dei fumatori e nascono a livello dei bronchi di diametro maggiore. Le cellule tumorali presentano dimensioni molto ridotte e hanno un’elevata capacità di infiltrazione e metastasi. La prognosi è particolarmente infausta.
I tumori del polmone non a piccole cellule (non-small-cell-lung-cancer) possono essere suddivisi a loro volta in 3 sotto-categorie:
- carcinomi a cellule squamose (25-30%) che sono molto comuni nei fumatori ma con prognosi migliore rispetto agli altri due sottotipi. Si manifesta nelle vie aeree di medio-grosso calibro;
- adenocarcinomi (60%) che si manifesta spesso nei non-fumatori e insorge prevalentemente nei bronchi di piccolo diametro;
- carcinomi a grandi cellule (10%) che si manifesta in diverse aree del polmone.
Diagnosi
La diagnosi di tumore del polmone non è del tutto semplice, infatti la sintomatologia associata alla patologia è molto simile ad altre malattie polmonari.
I sintomi più comuni sono:
- tosse;
- dispnea;
- polmonite;
- dolore toracico;
- perdita di peso;
- paralisi diaframmatica e altri.
Tra le tecniche diagnostiche maggiormente impiegate si elenca la radiografia del torace, con la quale possono essere evidenziati dei noduli. Successivamente viene richiesto un esame più approfondito che comprende la tomografia assiale computerizzata con eventuale coinvolgimento dei linfonodi. La PET viene utilizzata in terza analisi e garantisce di evidenziare il coinvolgimento anche di altri organi nella patologia. La certezza della diagnosi si ha però in seguito a biopsia, cioè un piccolo prelievo tessutale analizzato istologicamente.
Trattamenti
La terapia dei tumori del polmone dipende da molti fattori, tra cui lo stadio di avanzamento della malattia, la caratterizzazione molecolare e il tipo istologico. L’operazione chirurgica rimane tutt’oggi l’approccio più risolutivo, ma spesso per vari fattori i pazienti non possono essere operati (gli anziani difficilmente possono essere sottoposti a un’operazione così invasiva).
I pazienti che non possono beneficiare di un’operazione chirurgica vengono sottoposti a trattamento chemioterapico e/o radioterapico. La radioterapia sfrutta l’utilizzo di radiazioni ionizzanti ad alta energia, con l’obiettivo di danneggiare in modo irreversibile le cellule tumorali. L’avanzamento della tecnologia a disposizione ha reso questo approccio molto localizzato. Per esempio la radioterapia stereotassica ha permesso di minimizzare al massimo i danni al tessuto sano. Viene anche adoperata come terapia palliativa per i pazienti che non rispondono ad altri trattamenti.
Il regime chemioterapico maggiormente utilizzato prevede la somministrazione di derivati del platino (Cis-platino o Carboplatino) in associazione con Pemetrexed, Gemcitabina, Docetaxel, Vinorelbina, Irinotecano, Paclitaxel. La somministrazione di chemioterapici non risulta essere totalmente efficace poiché i tumori sviluppano resistenza. Oltre alla resistenza, essendo trattamenti che hanno come target seppur in differenti fasi, i processi che permettono la proliferazione cellulare possono presentare effetti collaterali. La caratterizzazione molecolare del tumore risulta fondamentale per adottare una terapia bersaglio specifica.
Tecniche di biologia molecolare
L’avanzamento nelle tecniche di biologia molecolare negli ultimi anni ha permesso di ottenere risultati importanti. Nei tumori del polmone non a piccole cellule le principali mutazioni insorgono a carico di EGFR, ALK e KRAS. EGFR è un recettore tirosin chinasico di membrana che risulta mutato in circa il 15-20% degli adenocarcinomi polmonari in soggetti solitamente non fumatori. La strategia per “raggiungere” farmacologicamente questo recettore prevede l’utilizzo di inibitori della sua attività catalitica oppure l’utilizzo di anticorpi. Alcuni esempi di farmaci impiegati in clinica sono il Gefinitib e l’Erlotinib per quanto riguarda gli inibitori catalitici, mentre tra gli anticorpi vengono impiegati Panitumumab e Cetuximab.
L’alta instabilità del genoma delle cellule tumorali porta facilmente allo sviluppo di nuove mutazioni nel recettore, che compromettono la risposta farmacologica agli inibitori. Mutazioni a carico di KRAS insorgono in una percentuale che si aggira intorno al 20-25%, prevalentemente in soggetti fumatori. A differenza di EGFR, mutazioni a carico di KRAS sono più difficili da raggiungere farmacologicamente, nonostante parecchi tentativi effettuati in passato. Tuttavia, per le mutazioni a carico del codone 12 (G12C), che sono le più frequenti osservate nei tumori del polmone, è presente in clinica un nuovo inibitore (AMG-510) molto promettente, che potrebbe dare una nuova speranza a questo vasto numero di pazienti che possono contare soltanto sull’azione non efficace dei chemioterapici classici. Mutazioni a carico di ALK insorgono nel 3-7% dei casi e sono trattabili con alcuni inibitori presenti in clinica, di cui il Crizotinib, risulta essere il capostipite.
Immunoterapia
L’utilizzo dell’immunoterapia è molto importante per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule. I farmaci impiegati in clinica agiscono prevalentemente su alcuni meccanismi attivi nei tumori che impediscono alle cellule del sistema immunitario di eliminarli. Questi meccanismi prendono il nome di check-point e ne sono stati descritti diversi. PD-1/PDL-1 e CTL-4 sono i più studiati e la loro attivazione costitutiva nei tumori li rende resistenti all’attacco da parte delle cellule immunitarie, essendo questi dei meccanismi in grado di spegnere la risposta immunitaria. I farmaci maggiormente adoperati in clinica sono il Nivolumab e il Pembrolizumab, i quali spengono i check-point inibitori attivando la risposta immunitaria contro il tumore.
È importante sottolineare che stanno emergendo nuovi pathway molecolari coinvolti nel controllo della risposta immunitaria. L’immunoterapia è un campo in notevole espansione e altre strategie, che non hanno come target i Check-Point sono già adoperati in clinica (CAR-T per esempio).
Referenze
- Robert L. Keith – Carcinoma del Polmone
- Cancerresearchuk.org – Lung Cancer Statistics
- De Groot Patricia et al. – The Epidemiology of Lung Cancer – Translational Lung Cancer Research
- Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (A.I.R.C.) – Tumore del Polmone
- Niki Karachaliou et all. – Cellular and Molecular Biology of Small Cell Lung Cancer: an overview
- Zappa C. et all – Non-Small-Cell-Lung-Cancer: current treatment and future advances – Translational Lung Cancer Research
