La Sindrome di Marfan è una malattia dei tessuti connettivi corporei che si manifesta principalmente con alterazioni scheletriche, cardiovascolari e oculari. La sua incidenza è di 1 su 5000, circa l’80% dei casi è familiare e si trasmette mediante ereditarietà autosomica dominante; i restanti casi sono sporadici e derivano da nuove mutazioni.
Definizione e cause
La sindrome di Marfan è una malattia sistemica del tessuto connettivo. Quest’ultimo, costituito da cellule disperse in una matrice extracellulare, ha il compito di collegare, sostenere e nutrire gli altri tessuti dei vari organi garantendo supporto strutturale e metabolico.
La sindrome di Marfan comprende alterazioni che colpiscono prevalentemente scheletro, sistema cardiovascolare e occhi. Le alterazioni scheletriche sono caratterizzate da arti lunghi e sottili, e spesso sono associate a disfunzioni articolari. Le alterazioni cardiovascolari comprendono tipicamente aneurismi (dilatazioni) dell’aorta mentre quelle oculari sono rappresentate da una riduzione del visus dovuta a sublussazione del cristallino (nota come ectopia lentis).
La sindrome di Marfan deriva da una mutazione del gene che codifica per la fibrillina-1 (FBN1), localizzato sul cromosoma 15. La trasmissione si realizza generalmente con modalità autosomica dominante (il genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione a ciascuno dei propri figli), ma circa un quarto dei casi sono sporadici (in assenza cioè di altri casi in famiglia).
La fibrillina è una glicoproteina e rappresenta un importante componente delle microfibrille che si trovano nella matrice extracellulare. Sebbene le microfibrille siano ampiamente distribuite nell’organismo, sono particolarmente abbondanti nell’aorta, nei legamenti e nelle zonule ciliari del cristallino e provvedono a sostenere quest’ultimo.
Come si manifesta?
La sindrome di Marfan non è identificabile con un unico quadro clinico. Le manifestazioni che più contraddistinguono questa sindrome comprendono:
- alterazioni scheletriche
- alterazioni cardiovascolari
- alterazioni oculari
Alterazioni scheletriche
Le persone affette dalla sindrome di Marfan sono insolitamente alte, con estremità eccezionalmente lunghe, dita dei piedi e delle mani affusolate. La parte inferiore del corpo è quella che contribuisce maggiormente alla loro alta statura: il rapporto tra porzione superiore del corpo (dalla sommità del capo al pube) e porzione inferiore (dalla sommità della diramazione pubica a terra) è significativamente più basso della norma in rapporto a età, razza e sesso.
I legamenti delle articolazioni di mani e piedi sono molto lassi come se il paziente avesse un’articolazione doppia; tipicamente il pollice può essere iperesteso all’indietro fino al polso. Il capo è tipicamente dolicocefalo (testa allungata), con bozze frontali in rilievo e creste sovraorbitali prominenti. Spesso il torace è deformato, con infossamento (pectus excavatum), protrusione (pectus carinatum) o asimmetria. La scoliosi è solitamente presente, spesso accompagnata da cifosi.
Alterazioni cardiovascolari
Le alterazioni cardiovascolari sono la fonte maggiore di morbilità e mortalità. Il prolasso della valvola mitrale tende a manifestarsi precocemente. Le complicanze più gravi derivano dall’interessamento della radice aortica e dell’aorta discendente. La dilatazione della radice dell’aorta può svilupparsi a qualsiasi età; il grado della dilatazione non è prevedibile, ma il quadro che si determina può complicarsi con insufficienza valvolare aortica, aneurisma dissecante (la dissecazione è una lacerazione della parete del vaso con infiltrazione di sangue tra gli strati che la compongono) e rottura dell’aorta.
Alterazioni oculari
Caratteristica è la sublussazione o lussazione bilaterale (una ‘dislocazione’, abitualmente verso l’esterno e verso l’alto) del cristallino, nota come ectopia lentis. Questa alterazione è talmente rara nei soggetti non affetti da questa malattia che il riscontro di ectopia lentis bilaterale dovrebbe sempre far sospettare la sindrome di Marfan.
Sebbene le anomalie appena descritte caratterizzino la sindrome di Marfan, bisogna sottolineare che c’è una grande variabilità nell’espressione clinica di questa malattia. I sintomi tipici possono variare da lievi a gravi.
Possono inoltre riscontrarsi alterazioni polmonari e a carico del sistema nervoso centrale, come quadri di pneumotorace (collasso del polmone per presenza di aria nello spazio pleurico) e di ectasia durale (dilatazione del rivestimento che circonda il midollo spinale, generalmente nella parte più inferiore della colonna vertebrale, in sede lombo-sacrale). Altre possibili manifestazioni comprendono strie sulle spalle e sulle natiche. È frequente il riscontro di ernia inguinale. L’habitus è tipicamente longilineo, con tessuto adiposo sottocutaneo scarsamente rappresentato anche se gli adulti possono presentare un’obesità centripeta.
Diagnosi
La diagnosi si basa sui segni clinici e sulla storia familiare. Tutti i soggetti con sospetta sindrome di Marfan dovrebbero essere sottoposti a un esame oculare con lampada a fessura e a un ecocardiogramma. Tuttavia, come accennato in precedenza, vi è un’estrema variabilità clinica. Pazienti con rilevanti alterazioni cardiovascolari o della vista possono presentare poche anomalie scheletriche, mentre altri con tipiche variazioni nella costituzione corporea non hanno alterazioni della vista.
Sebbene si possa osservare una certa variabilità nell’espressione clinica all’interno di una stessa famiglia, la variabilità interfamiliare è molto più comune e ampia. A causa di queste numerose variazioni, sono stati proposti dei criteri diagnostici internazionali (criteri di Ghent), basati su segni clinici principali ed altri meno comuni. È importante sottolineare che sono state identificate moltissime mutazioni differenti del gene FBN1 in diverse famiglie Marfan pertanto la diagnosi genetica diretta diventa piuttosto complessa. Nelle famiglie in cui è stata identificata la mutazione responsabile della malattia, cioè quando si conosce la mutazione da cercare, diviene allora possibile la diagnosi genetica prenatale.
Terapia
Non esistono attualmente terapie risolutive. Per ridurre la pressione arteriosa e quindi ritardare e prevenire la dilatazione aortica possono essere utilizzati farmaci beta-bloccanti. L’intervento chirurgico di riparazione dell’aorta, della valvola aortica e della valvola mitrale ha avuto successo in svariati casi, ma spesso i tessuti sono molto fragili. I pazienti dovrebbero sempre essere informati sui rischi di gravi complicanze cardiovascolari correlati a condizioni particolari come intensi stress psicoemotivi o alla gravidanza (situazioni che nelle persone affette dalla sindrome di Marfan possono aggravare la dilatazione aortica).
La scoliosi ha un andamento progressivo e dovrebbe essere trattata con fisioterapia e, se particolarmente grave, mediante terapia chirurgica. La lussazione del cristallino potrebbe richiedere un intervento chirurgico di sostituzione.
È importante una gestione della malattia il più possibile multidisciplinare, con l’obbiettivo di limitarne la progressione soprattutto a livello cardiaco.
Grazie ad un adeguato follow up e a un appropriato trattamento farmacologico, l’aspettativa di vita delle persone affette da sindrome di Marfan è oggi simile a quella della popolazione generale.
Bibliografia
- Harrison. Principi di medicina interna. Vol.2. McGraw Hill editore
- Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie. Patologia generale. Vol.1. Elsevier Masson editore
