Sindrome di Kallmann

La sindrome di Kallmann è un disordine ereditario raro con un’incidenza che varia tra 1:8.000 e 1:50.000 individui e un rapporto fra uomini e donne di 4:1. È causata dalla combinazione tra un’incompleta migrazione dei neuroni che producono l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e un’anomala innervazione e/o sviluppo dei bulbi olfattivi durante l’embriogenesi. Da un punto di vista clinico, questa sindrome è caratterizzata da assenza di pubertà, infertilità e deficit dell’olfatto (con iposmia o totale anosmia). Questi effetti hanno ripercussioni sul metabolismo, sul sistema scheletrico e per ultimo, ma non meno importante, sul benessere psicologico dei pazienti affetti.

Il sistema GnRH

Il sistema GnRH è costituito dai neuroni GnRH e dai loro partners gliali e neuronali con i quali  formano un complesso network in grado di ricevere e integrare fattori endogeni e ambientali per poter regolare le funzioni riproduttive attraverso la secrezione degli ormoni sessuali.

Nello specifico, il GnRH (come suggerisce il suo stesso nome) controlla la produzione e il rilascio da parte della ghiandola pituitaria delle gonadotropine: l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). Queste, a loro volta, regolano lo sviluppo delle gonadi e il rilascio degli ormoni gonadici, quali testosterone ed estrogeni. Essi agiscono non solo sui caratteri sessuali secondari, ma anche a livello dei neuroni GnRH stessi con un sistema che si definisce “a feedback negativo”.

Lo sviluppo embrionale

I neuroni GnRH sono relativamente poco numerosi e situati a livello dell’ipotalamo, la regione del cervello che si occupa di regolare le funzioni cosiddette vegetative quali il ritmo sonno-veglia, la termoregolazione, il metabolismo,  la riproduzione. La caratteristica peculiare di questi neuroni è che sono originati al di fuori del cervello (a livello del placode olfattivo) e da qui migrano fino al cervello durante lo sviluppo embrionale di tutti i vertebrati. I “binari” lungo i quali i neuroni GnRH migrano sono gli assoni dei nervi olfattivi e dei nervi terminali dai quali si staccano una volta giunti a livello dell’ipotalamo. Questa via ci permette di capire il collegamento che esiste tra il controllo della riproduzione e il senso dell’olfatto, le due funzioni che risultano alterate nei pazienti affetti.

Trasmissione

La Sindrome di Kallmann è una malattia genetica eterogenea caratterizzata da un alto livello di variabilità tra i diversi casi e associata ad una trasmissione sia a carattere monogenico che oligogenico. Nel primo caso, cioè quando è interessata una sola mutazione (monogenico) si possono avere trasmissione di tipo autosomica dominante, autosomica recessiva o dipendente dal cromosoma X. Nel secondo caso (oligogenico) si ha, invece, il coinvolgimento di diverse combinazioni di mutazioni. Tuttavia, la maggior parte dei casi (circa il 60%) risulta essere sporadica.

Geni coinvolti

Dalla scoperta della prima mutazione causativa della Sindrome di Kallmann a carico del gene KAL1 nel 1991 (successivamente nominato ANOS1), la comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questa sindrome è avanzata incredibilmente. Le mutazioni che causano la sindrome sono perlopiù a carico di geni coinvolti nella migrazione dei neuroni GnRH o nella maturazione dei nervi olfattivi. Degli esempi sono:

• la classe di molecole chiamate semaforine (glicoproteine con azione di molecole guida) e i loro recettori;
• la famiglia dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGF): importanti per diversi aspetti dello sviluppo embrionale, dell’angiogenesi o dell’omeostasi tissutale e il loro principale recettore FGFR1.

In maniera interessante si può notare che mutazioni a livello del gene per il GnRH o il suo recettore, pur coinvolte in diverse altre sindromi legate all’infertilità, non sono correlate alla Sindrome di Kallmann perché nessuno dei due geni è necessario per la corretta migrazione dei neuroni GnRH.

Sintomi

Sintomi principali

Le prime manifestazioni cliniche della Sindrome di Kallmann possono essere riconosciute già nei primi mesi di vita. Nei maschi, si possono riscontrare, infatti, micropenia e criptorchidismo (cioè la mancata discesa, alla nascita, di uno o di entrambi i testicoli nello scroto) con conseguente carenza di testosterone. Nelle femmine non si possono osservare specifici segni clinici della sindrome nel periodo neonatale.

Durante l’adolescenza dei pazienti, la mancata attivazione del sistema GnRH porta ad assenza di pubertà. Questo comporta un difetto nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari per ambedue i sessi. Nei maschi si ha una scarsa virilizzazione senza la modificazione del tono della voce, ridotta massa muscolare, alterata distribuzione dei peli, scarsa libido. Nelle femmine si ha assenza di sviluppo del seno e/o difetti del ciclo fino a totale amenorrea.

Negli adulti, invece, il quadro clinico comporta infertilità sia nei maschi che nelle femmine assieme ad una parziale o totale assenza dell’olfatto (anosmia).

Sintomi secondari

A questi sintomi si aggiungono spesso:

• problemi metabolici (come obesità o un rischio maggiore di contrarre il diabete mellito di tipo 2 negli uomini)
• sintomi di tipo neurologico come anormalità nei movimenti oculari, atassia cerebrale, sordità e ritardo mentale
• in alcuni casi, difetti quali labbro leporino o agenesia renale unilaterale.

A seguito della carenza di testosterone o estrogeni, la formazione e il riassorbimento del tessuto osseo risultano alterati determinando condizioni di osteoporosi e osteopenia. Esse possono, inoltre, essere determinate direttamente da alcune delle mutazioni genetiche associate alla Sindrome di Kallmann quando a carico di geni che regolano la massa ossea. È quindi estremamente importante mantenere, durante tutta la vita del paziente, un’adeguata terapia ormonale associata a costanti monitoraggi della densità della massa ossea dei pazienti.

Diagnosi

La diagnosi durante l’infanzia è piuttosto difficile ed è quindi spesso effettuata durante l’adolescenza o l’età adulta. Al momento di effettuare la diagnosi è importante riuscire ad escludere possibili cause alternative per i sintomi riscontrati, come ad esempio un tumore della ghiandola pituitaria.

Analisi fisica

È importante effettuare, innanzitutto, un attento esame fisico con un’attenzione particolare ai genitali. Nello specifico, si valuteranno il volume testicolare usando l’orchidometro di Prader, la virilizzazione e/o estrogenizzazione tramite la valutazione dello sviluppo del seno e la distribuzione dei peli pubici seguendo le linee di riferimento della scala di Tanner.

Risulta, inoltre, estremamente utile alla diagnosi effettuare una risonanza magnetica al fine di valutare un’eventuale ipoplasia dei bulbi olfattivi.

Analisi fisiologica

Successivamente, è necessario un esame molecolare per valutare i livelli ormonali nel sangue. In individui affetti dalla Sindrome di Kallmann si attendono bassi livelli di testosterone nei maschi (<2 nmol/l) e bassi o non rilevabili livelli di estradiolo nelle femmine, in un contesto in cui si hanno livelli di gonadotropine bassi o normali e altre funzioni pituitarie invariate.

A queste valutazioni si aggiunge un esame dell’olfatto.

Analisi genetica

Infine, un’accurata analisi familiare fino alla terza generazione è essenziale per comprendere i metodi di trasmissione della sindrome. I test genetici sono utili non solo per la diagnosi, ma anche per la prognosi e il corretto consulto genetico. È importante, infatti, per le persone affette ricevere un corretto consulto genetico da parte del loro medico di riferimento riguardante i rischi di trasmissione della sindrome alla prole prima di effettuare i trattamenti per l’induzione della fertilità.

Terapia

Non esistono trattamenti per l’anosmia ma è possibile agire sui problemi di fertilità.

L’approccio varia in base agli obiettivi della terapia che siano essi ottenere una virilizzazione o estrogenizzazione o che si voglia anche indurre la fertilità.

La terapia negli uomini

Nei maschi è possibile iniziare ad agire già durante l’infanzia. È consigliato agire sul criptorchidismo chirurgicamente tra i 6 e i 12 mesi di vita, mentre per quanto riguarda la micropenia si può andare ad agire con una somministrazione temporanea di testosterone a basse dosi.

Nei maschi, durante l’adolescenza si effettua una terapia a base di testosterone in forma iniettabile o transdermico a dosi variabili sulla base dell’età di inizio del trattamento e durante il trattamento stesso per mimare gli effetti naturali della pubertà. La virilizzazione può essere ottenuta anche tramite somministrazione di GnRH in maniera pulsatile o di gonadotropina corionica umana (hCG) accoppiata con FHS, in maniera da riattivare l’intero asse GnRH e indurre una produzione di testosterone endogena.

Per agire sulla fertilità degli individui è necessario ripristinare la spermatogenesi. Questo può essere ottenuto sia tramite somministrazione di GnRH in maniera pulsatile per lungo tempo (tramite uso di una pompa automatica) che tramite iniezioni sottocutanee di gonadotropine. Nel caso in cui la conta spermica risulti comunque troppo bassa si consiglia agli individui di ricorrere a tecnologie di fecondazione assistita.

La terapia nelle donne

Nelle femmine si agisce tramite somministrazione orale o transdermica di estradiolo. Anche in questo caso le dosi verranno aumentate durante lo sviluppo e associate poi nell’adulto con l’aggiunta di progesterone in maniera ciclica per evitare iperplasia dell’endometrio, il tessuto che tappezza l’utero. Questa terapia induce un normale sviluppo del seno e dei genitali nonché una crescita del tessuto uterino associata a perdita di sangue mensile. Tuttavia, essa non comporta ovulazione che è ottenuta, invece, tramite terapia con GnRH pulsatile o con FSH seguito da hCG o LH.

Infine, da poco si sta studiando la possibilità di ricorrere all’ormone kisspeptina. Questo è stato già utilizzato in casi di donne con amenorrea ipotalamica nonché durante le tecniche di fertilità assistita per indurre la maturazione degli ovuli.

Qualità della vita

È importante non sottovalutare il risvolto psicologico di questa sindrome così come delle altre  associate a ipogonadismo e sterilità.

Risvolti psicologici negli uomini

Si è visto che uomini affetti da ipogonadismo congenito (un’ampia categoria che include al suo interno anche la Sindrome di Kallmann) presentano spesso una bassa autostima, una visione distorta di se stessi, uno sviluppo psicosessuale alterato e in alcuni casi problemi nella loro identità sessuale. Sintomi che sono stati associati ai bassi livelli di testosterone.

Alcuni studi hanno mostrato anche un aumento nei fenomeni di ansia e depressione tra gli adolescenti affetti da queste patologie e un peggioramento delle funzioni cognitive (attenzione, velocità psicomotoria, funzioni esecutive).

Risvolti psicologici nelle donne

Per quanto riguarda le donne, il problema principale è legato al ritardo nella diagnosi di queste malattie che risulta in un ritardo nell’inizio del trattamento e conseguentemente una tardiva induzione della pubertà. Proprio questa è spesso associata a scarsa autostima, aumento dell’ansia, scarsa vita sessuale e difficoltà di inserimento nella società già a partire dal periodo scolastico per le donne affette.

Inoltre, è importante ricordare che qualsiasi interruzione della terapia, seppur breve, sarà causa di gravi problemi per l’umore, il benessere, la vita sessuale nonché la salute delle ossa di queste pazienti. È interessante notare come, le donne affette che sono riuscite a portare a termine una gravidanza presentino effetti molto più lievi dal punto di vista psicologico rispetto a quelle donne che non sono riuscite ad avere figli.

Tutti questi dati non fanno che evidenziare l’importanza di associare la terapia endocrina ai consulti con specialisti volti a controllare il benessere psicologico dei pazienti già a partire dall’età adolescenziale. Anche internet, oggi, risulta uno strumento importante per connettere pazienti lontani offrendo loro un’ulteriore opportunità di confronto e supporto.

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