Sindrome di Down: cause, sintomi e diagnosi

La sindrome di Down è la più comune forma di anomalia cromosomica nel mondo, con un’incidenza variabile che va da 1 su 319 a 1 su 1000 nascite. In Europa, approssimativamente 9000 bambini nascono ogni anno affetti da questa sindrome. È una condizione multisistemica, causata dalla presenza di una terza copia del cromosoma 21.

Essa è associata a disabilità mentale, difetti dell’apprendimento, malattie cardiache congenite, malattia di Alzheimer, leucemia e diversi altri sintomi. Vista la complessità genetica di questa sindrome anche le sue manifestazioni cliniche sono estremamente variabili fra i diversi individui. Grazie ai miglioramenti dei trattamenti clinici e del sistema di supporto sociale, l’aspettativa di vita di questi individui, che fino agli anni ’60 era intorno ai 30 anni, è oggi aumentata fino ai 55.

La storia della sindrome di Down

Nel 1866 John Langdon Down pubblicò un saggio in cui descriveva il fenotipo di bambini con caratteristiche fisiche che li distinguevano da altri bambini affetti da ritardo mentale. Per la prima volta, infatti, egli fece una distinzione tra i bambini con sindrome di Down e coloro che erano affetti da ipotiroidismo (o cretinismo). Fu, poi, nel 1959 che Jérôme Lejeune scoprì che la sindrome di Down era causata dalla presenza di una copia in più del cromosoma 21 nel genoma di questi pazienti (Fig 1).

Le cause della sindrome di Down

Il complesso fenotipo presentato dalle persone affette da sindrome di Down è causato dal dosaggio squilibrato dei geni presenti sul cromosoma 21. È possibile distinguere 3 forme di sindrome di Down:

1. la trisomia semplice
2. la traslocazione trisomica
3. il mosaicismo trisomico

Nel caso della trisomia semplice si trovano 47 cromosomi anzichè 46 nei nuclei di tutte le cellule del corpo, per via di una terza copia del cromosoma 21. Questo avviene a causa di una anormale separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare (o meiosi) nella formazione delle cellule riproduttive (oociti e spermatociti). Essa rappresenta il 95% dei casi.

La traslocazione consiste nel trasferimento di un frammento cromosomico su un diverso cromosoma. Nel caso della sindrome di Down questa traslocazione avviene tra il cromosoma 14 e 21 o 21 e 22, rappresentando il 5-6% dei casi.

Il mosaicismo avviene quando il cromosoma 21 aggiuntivo è presente solamente in alcune cellule dell’individuo. Ciò avviene nel 2-3% dei casi.

Fattori di rischio della sindrome di Down

Il principale fattore di rischio nel dare alla luce un individuo affetto da sindrome di Down è l’età avanzata della madre al momento del concepimento. Il rischio aumenta proporzionalmente al crescere dell’età materna dopo il suo 35esimo anno di età. Tuttavia, i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti in questo processo non sono ancora stati chiariti.

Un altro fattore di rischio è legato ad un certo livello di instabilità genomica riscontrato nelle madri. Si è visto, infatti, che le madri di individui affetti dalla sindrome presentano diversi markers di instabilità del genoma, così come di invecchiamento biologico precoce (come per esempio telomeri più corti). È interessante notare come la maggior parte di questi marker possano essere associati a un deficit di folati nella dieta, supportando l’ipotesi che il metabolismo di queste molecole sia legato all’insorgenza della sindrome. I folati fanno parte delle vitamine essenziali del gruppo B e sono indispensabili per tutti i processi di formazione e riparazione degli acidi nucleici. Una loro carenza nella dieta della madre è associata a diverse malformazioni, soprattutto a carico del sistema nervoso durante lo sviluppo embrionale.

Molti altri sono i fattori di rischio a carico della madre che sono stati evidenziati recentemente:

• il peso
• l’uso della pillola anticoncezionale
• il fumo di sigaretta
• l’esposizione alle radiazioni
• le condizioni socioeconomiche

Esiste infine un 10% di casi in cui la trisomia ha origine negli spermatozoi del padre. Questi casi sono ancora poco studiati, tuttavia, si è visto che anche per il padre, i fattori di rischio sono principalmente legati a stile di vita, peso e ambiente al quale l’individuo è esposto.

Sintomi

La sindrome di Down è associata a moltissimi sintomi causati dalla presenza di un copia extranumeraria dei diversi geni del cromosoma 21 in tutti gli organi di questi individui.

Problemi neurologici

Le più importanti complicazioni neurologiche della sindrome di Down sono demenza e ritardo mentale. I bambini affetti presentano difetti nel linguaggio, deficit dell’apprendimento e problemi di memoria a breve e lungo termine. Inoltre, questa sindrome è associata ad un aumento del rischio di Alzheimer precoce. Dopo il 50esimo anno di età il rischio di sviluppare l’Alzheimer è del 70% per questi individui. Questo perchè gli affetti dalla sindrome di Down posseggono 3 copie del gene per la proteina amiloide.

Malattie cardiache

L’incidenza di malattie cardiache congenite in bambini con sindrome di Down è del 50%. Le sindromi più comuni riscontrate sono i difetti del canale atrio-ventricolare, che colpiscono il 40% dei pazienti. La caratteristica di questa sindrome è la presenza di un’unica giunzione atrio-ventricolare, senza quindi la normale separazione tra lato destro e sinistro del cuore. È inoltre possibile riscontrare dei difetti nel setto ventricolare nel 35% dei pazienti. In questo caso non vi è separazione fra i ventricoli e il sangue del ventricolo sinistro può passare in quello destro, causando ipertensione polmonare.

Malattie cardio-vascolari

Le persone affette da sindrome di Down presentano un’incidenza inferiore di ipertensione e aterosclerosi nonostante presentino diversi disturbi metabolici. Per queste persone il fumo non risulta essere un fattore di rischio per la malattie cardio-vascolari e sembrerebbe che i loro livelli di colesterolo circolante possano conferire un certo livello di cardioprotezione.

Malattie respiratorie

Le malattie respiratorie sono una delle principali cause di ridotta aspettativa di vita nelle persone affette da sindrome di Down. Il tratto respiratorio superiore in questi individui è spesso più stretto del normale per cause congenite. Questo problema strutturale, in combinazione con altri fattori, quali l’obesità, aumenta la probabilità di ostruzione delle vie aeree. Sono inoltre comuni le infezioni del tratto respiratorio inferiore, specialmente nei bambini. Per quanto riguarda l’istopatologia dei polmoni di questi pazienti, si riscontra sempre un certo livello di immaturità dei tessuti e prominenti anastomosi intrapolmonari o broncopolmonari.

Disturbi del sistema immunitario

I pazienti con sindrome di Down presentano un rischio di sviluppare leucemia 10-20 volte superiore rispetto ai soggetti sani. I linfociti T e B di questi pazienti sono spesso ridotti di numero e presentano diverse anormalità funzionali, causando livelli di immunoglobuline alterati, scarsa risposta alle vaccinazioni e aumentate infezioni respiratorie. Oltre a presentare difetti in diversi geni coinvolti nello sviluppo, differenziazione ed azione di queste cellule, i soggetti affetti da sindrome di Down hanno un timo di dimensioni inferiori rispetto ai soggetti sani.

Problemi gastro-intestinali

I pazienti affetti da sindrome di Down hanno, rispettivamente, 260 e 33 volte più probabilità di presentare stenosi del duodeno e ano imperforato rispetto ai soggetti sani. È inoltre estremamente comune l’insorgenza della malattia di Hirschprung, una forma di ostruzione intestinale causata da un anomalo sviluppo del sistema nervoso enterico nel colon. Essa si manifesta con un’assenza di peristalsi in questo tratto dell’intestino e conseguente ostruzione.

I bambini con sindrome di Down presentano anche difficoltà nella masticazione e nella deglutizione che possono comportare nutrizione inadeguata e un intake calorico inappropriato. Essi sono spesso in sovrappeso e presentano anomalie nel metabolismo lipidico.

Disordini endocrinologi

Ossa

Si può riscontrare un aumento della prevalenza di osteopenia ed osteoporosi tra gli adulti con sindrome di Down, in egual misura tra uomini e donne. I principali fattori di rischio per una bassa densità ossea in questi individui sono:

• inattività
• bassi livelli di calcio e vitamina D
• scarsa esposizione al sole
• ipogonadismo
• ipotiroidismo

Fertilità

I pazienti con sindrome di Down presentano spesso alti livelli di gonadotropine, a causa di un ipogonadismo ipertropico. Esso è presente già dall’infanzia causando un ritardo della pubertà. Nella maggior parte dei casi però queste persone non sono sterili.

Tiroide

Gli individui affetti da sindrome di Down hanno un rischio maggiore di disfunzioni della tiroide. Le principali anormalità riscontrate sono: ipotiroidismo subclinico, ipotiroidismo congenito e autoimmunità tiroidea. L’ipotiroidismo subclinico in giovane età è associato ad aumentati rischi di infarto, in quanto gli ormoni tiroidei sono regolatori chiave della pressione sanguigna.

Diagnosi della sindrome di Down

La prevenzione per la sindrome di Down si basa sulla diagnosi prenatale, specialmente per le gravidanze particolarmente a rischio. I sistemi di diagnosi più affidabili sono l’amniocentesi e la villocentesi.

L’amniocentesi consiste in un prelievo del liquido amniotico mediante una puntura trans-addominale. Essa viene effettuata tra la sedicesima e la diciottesima settimana di gravidanza.

La villocentesi è una procedura che consiste nel prelievo dei villi coriali (frammenti della placenta) attraverso la parete addominale o risalendo dal collo dell’utero tramite un sottile catetere. Essa viene effettuata tra l’undicesima e la tredicesima settimana di gestazione.

A seguito di questi prelievi si può effettuare un’analisi citogenetica del cariotipo del feto per verificare la presenza di copie extranumerarie dei diversi cromosomi. Entrambe queste procedure risultano tuttavia invasive e comportano un certo rischio di aborto (intorno all’1%).

Esistono anche sistemi meno invasivi ma anche meno affidabili.

Tra la quattordicesima e ventiquattresima settimana di gestazione è possibile valutare il rischio di sindrome di Down tramite l’ecografia stessa, misurando la cosiddetta translucenza nucale. Questa è una fessura translucida presente a livello della nuca del feto, di cui si misura lo spessore. Quando questo supera una soglia di circa 2,5-3 mm si può correlare a diverse malattie cromosomiche e malformazioni fetali. Tuttavia, all’incirca 1 su 4 feti con sindrome di Down non presenta tale ispessimento.

Infine, recentemente si sono sviluppate delle tecniche che analizzano il DNA del feto che può trovarsi nel sangue materno. Gli screening prenatali sono in tutti i casi estremamente sensibili alla fase della gravidanza in cui vengono effettuati, è quindi importante che vengano eseguiti durante la finestra temporale suggerita.

Trattamento

Attualmente i trattamenti per la sindrome di Down sono perlopiù misure preventive o dirette a mitigare le complicanze neonatali. Grazie alla chirurgia cardiaca, le vaccinazioni, gli antibiotici, gli ormoni tiroidei, le terapie della leucemia e i farmaci anticonvulsivi la qualità e l’aspettativa di vita degli individui affetti da sindrome di Down sono migliorate considerevolmente. Per questo motivo è importante che le persone affette da questa sindrome ricevano controlli regolari con diversi specialisti e che seguano una dieta equilibrata.

Idealmente, in futuro, si vorrebbe cercare di agire già durante la fase embrionale e fetale per cercare di diminuire l’insorgenza di difetti legati allo sviluppo. Bisogna infine tenere conto del fatto che l’avanzamento delle tecnologie attuali ha portato alla possibilità di immaginare delle terapie genetiche in grado di silenziare la terza copia del cromosoma 21 nell’embrione. Tuttavia, la manipolazione genetica nell’uomo è ben lontana dall’essere accettata dalla società e apre importanti dibattiti sulla questione morale legata a tali pratiche.

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