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Sinapsi: struttura e funzionamento

Nel sistema nervoso le informazioni sono prevalentemente trasmesse tramite potenziali d’azione o impulsi nervosi, che si propagano sotto forma di un’onda di depolarizzazione da un neurone all’altro. La sinapsi è il punto di giunzione tra un neurone ed il successivo. Le sinapsi determinano la direzione in cui si trasmettono i segnali nervosi ed effettuano un’azione di selezione dei segnali stessi.

Le sinapsi si possono formare tra:

  • assone e dendrite (asso-dendritiche)
  • assone e soma (asso-somatiche)
  • due assoni (asso-assoniche)
  • assone e cellula muscolare (placca motrice)
  • due cellule muscolari.
  • Possiamo distinguere due tipi di sinapsi: le sinapsi chimiche e le sinapsi elettriche.

Sinapsi elettriche

Nelle sinapsi elettriche il citoplasma di due cellule adiacenti è direttamente connesso tramite cluster di canali ionici, definiti anche gap junction. Questi permettono il libero passaggio di ioni tra una cellula e l’altra in seguito all’apertura del canale in risposta ad un segnale. È tramite le gap junction che i potenziali d’azione si trasmettono tra le fibre muscolari lisce dei muscoli viscerali o tra le fibre muscolari cardiache. Le sinapsi elettriche sono presenti anche a livello del sistema nervoso, anche se in misura minore, e aiutano a sincronizzare l’attività di gruppi di neuroni o cellule gliali interconnessi tra loro.

Sinapsi chimiche

La maggior parte delle sinapsi nel sistema nervoso umano sono delle sinapsi chimiche [Fig. 1]. In questo tipo di sinapsi i neuroni non sono a contatto, ma comunicano tramite il rilascio di sostanze chimiche, chiamate neurotrasmettitori. Esse si legano a recettori specifici al livello della membrana del neurone ricevente per eccitarlo o inibirlo. La differenza più importante tra le sinapsi elettriche e le sinapsi chimiche è che queste ultime possono trasmettere il segnale in una sola direzione. Questo significa che i segnali possono essere indirizzati in maniera specifica e con fini precisi.

sinapsi chimica
Figura 1 – Schema sinapsi chimica

Anatomia delle sinapsi chimiche

Le sinapsi chimiche sono costituite da un terminale presinaptico, uno spazio intersinaptico ed un terminale postsinaptico [Fig. 1]. Il terminale presinaptico corrisponde all’assone del neurone che trasmette il segnale nervoso. Le sue strutture interne più importanti sono le vescicole sinaptiche ed i mitocondri. Sulla membrana presinaptica sono inoltre presenti diversi canali calcio voltaggio-dipendenti. Le vescicole sinaptiche contengono il neurotrasmettitore. I mitocondri forniscono l’energia, in forma di adenosina trifosfato (ATP), necessaria alla produzione del neurotrasmettitore.

Il terminale postsinaptico corrisponde alla membrana dei dendriti o, più raramente, del soma, del neurone o della cellula muscolare che riceve il segnale. Esso è caratterizzato dalla presenza di numerosi recettori proteici in grado di legare il neurotrasmettitore in maniera specifica.

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Funzionamento delle sinapsi chimiche

Eventi nel terminale presinaptico

Quando il potenziale d’azione si diffonde al terminale presinaptico, la depolarizzazione della membrana causa l’apertura dei canali calcio voltaggio-dipendenti. L’ingresso di ioni calcio all’interno del terminale fa sì che le vescicole sinaptiche riversino il loro contenuto nello spazio sinaptico. In stato di riposo le vescicole sinaptiche si trovano a livello di due possibili compartimenti: il pool di rilascio e il pool di riserva.

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Pool di rilascio

Le vescicole del pool di rilascio si trovano legate alla membrana plasmatica del terminale, tramite la proteina sinaptotagmina. Il calcio che entra nel terminale si lega alla sinaptogamina, attivandola e permettendo la fusione di queste vescicole con la membrana plasmatica e conseguente esocitosi del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Questo processo dipende dal complesso delle proteine SNARE.

Queste proteine integrali di membrana si trovano sia sulla vescicola che sulla membrana plasmatica ed interagiscono tra loro secondo un modello a chiusura lampo, che consente l’emifusione delle due membrane. Il legame del calcio alla sinaptotagmina cambia la sua conformazione e permette la fusione completa e l’apertura di un poro di fusione che permette il rilascio del neurotrasmettitore.

Pool di riserva

Le vescicole del pool di riserva sono ancorate al citoscheletro tramite la sinapsina. Quando si ha ingresso di calcio nel terminale, esso attiva la proteinchinasi calcio-calmodulina dipendente che fosforila la sinapsina. Ciò determina il rilascio delle vescicole del pool di riserva dai filamenti del citoscheletro. In questo modo esse potranno ancorarsi alla membrana presinaptica, al livello dei siti attivi (in cui sono presenti le proteine SNARE), per essere utilizzate all’arrivo del successivo potenziale d’azione.

Riciclaggio delle vescicole

Affinché la membrana presinaptica mantenga delle proprietà morfologiche costanti, le vescicole vengono continuamente riciclate, riempite di neurotrasmettitore e riutilizzate.

I possibili processi di fusione e quindi di riciclaggio sono diversi:

  • Kiss-and-stay: la vescicola non si fonde completamente e rilascia solo una parte del suo contenuto, per cui essa rimane ancorata ai siti attivi e disponibile per un successivo evento di fusione.
  • Kiss-and-run: vi è solamente un’emifusione della vescicola, ma essa si separa dalla membrana plasmatica e viene rapidamente riciclata tramite uptake diretto del neurotrasmettitore.
  • Endocitosi: si ha una fusione completa della vescicola ed il rilascio del suo intero contenuto tramite esocitosi. A questo punto la vescicola viene ricostituita per endocitosi mediata da clatrina e riciclata per via endosomica e successivo ri-uptake del neurotrasmettitore.

Azione sul terminale postsinaptico

Una volta rilasciato nello spazio sinaptico, il neurotrasmettitore diffonde in 0,1 ms alla membrana postsinaptica dove si legherà ai recettori specifici. Questo legame determina un cambiamento immediato della permeabilità della membrana postsinaptica che comporta eccitazione o inibizione del neurone stesso. L’attivazione di questi recettori di membrana comporta l’ingresso di ioni in maniera diretta o indiretta. Essi si dividono infatti in 2 categorie: recettori ionotropici e metabotropici.

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Recettori ionotropici (canali ionici ligando-dipendenti)

Sono essi stessi dei canali ionici che regolano il loro stato di apertura sulla base del legame del neurotrasmettitore. Lo stato di apertura viene mantenuto solo in presenza del legame con il neurotrasmettitore. Il processo di apertura e chiusura di questi canali avviene molto rapidamente e permette un controllo assai rapido dei neuroni postsinaptici.

Questi recettori-canale sono di solito di 2 tipi:

  • canali cationici: permettono il passaggio di cationi, normalmente ioni sodio ma anche ioni potassio o calcio. L’ingresso di cariche positive nel terminale determina la depolarizzazione della membrana e quindi l’eccitazione del neurone. Di conseguenza, neurotrasmettitori che aprono canali cationici, sono anche definiti eccitatori.
  • canali anionici: permettono il passaggio di anioni, principalmente ioni cloro. L’ingresso di cariche negative determina iperpolarizzazione della membrana e l’inibizione del neurone. In questo caso si parlerà di neurotrasmettitori inibitori.

Recettori metabotropici

Questi recettori, una volta legato il neurotrasmettitore, avviano una serie di reazioni a catena all’interno del terminale postsinaptico, mediate da un secondo messaggero. Il secondo messaggero è in grado di attivare o inibire diverse funzioni cellulari permettendo un’eccitazione o inibizione prolungata del neurone.

Vi sono diversi sistemi di secondi messaggeri ma le loro azioni principali si possono riassumere in:

  • apertura di canali ionici specifici: in questo caso per periodi di tempo più prolungati che nel caso dei recettori ionotropici
  • attivazione di AMP o GMP ciclico: queste molecole sono in grado di interagire con diverse chinasi e di attivare svariati meccanismi metabolici cellulari, comportando anche cambiamenti a lungo termine dell’eccitabilità dei neuroni postsinaptici
  • azione diretta su enzimi intracellulari
  • attivazione della trascrizione genica: questo è uno degli effetti più importanti dei secondi messaggeri in quanto può comportare profondi cambiamenti strutturali e metabolici nei neuroni postsinaptici. Per esempio, può modificare il pattern di espressione dei recettori, eccitatori o inibitori, espressi a livello del terminale.

Riciclaggio e inattivazione del neurotrasmettitore

Una volta nello spazio sinaptico il neurotrasmettitore deve essere rapidamente inattivato o rimosso per evitare che lo stimolo diventi costante.

Ciò avviene in diversi modi:

  • rimozione tramite specifiche proteine di trasporto localizzate sul terminale presinaptico. Qui il neurotrasmettitore viene nuovamente assorbito dalle vescicole sinaptiche per essere riutilizzato, oppure metabolizzato
  • metabolizzazione nelle cellule gliali per ritornare in seguito al terminale presinaptico per essere riutilizzato
  • inattivazione tramite enzimi specifici che si trovano nello spazio sinaptico stesso
  • diffusione al di fuori dello spazio sinaptico.

Come si trasmette il segnale nervoso da una cellula all’altra?

La depolarizzazione della membrana postsinaptica in risposta al legame del neurotrasmettitore viene definita: potenziale eccitatorio postsinaptico (EPSP). Quando questo potenziale aumenta sufficientemente, determinerà la formazione di un potenziale d’azione a livello del neurone postsinaptico, il quale quindi trasmetterà il segnale al neurone successivo.

Il potenziale d’azione non si sviluppa a livello del soma del neurone, ma a livello del cono di emergenza dell’assone. La ragione principale è che la membrana del cono di emergenza presenta una concentrazione di canali sodio voltaggio-dipendenti 7 volte maggiore rispetto al soma del neurone. Di conseguenza, è molto più semplice che un potenziale d’azione venga generato a questo livello piuttosto che nel corpo cellulare. A questo punto questo potenziale viaggerà lungo l’assone fino a raggiungere la sinapsi successiva.

Nel caso dei neurotrasmettitori inibitori, l’aumento di negatività del potenziale di membrana nei neuroni postsinaptici viene definito potenziale inibitorio postsinaptico (IPSP). Avere un potenziale di membrana più negativo del normale inibisce la trasmissione del segnale nervoso attraverso quella sinapsi in quanto l’arrivo di un segnale successivo non sarà in grado di superare la soglia di eccitazione e di generare quindi un potenziale d’azione.

Sommazione spaziale e temporale

Il segnale proveniente da una sola sinapsi non genera quasi mai un EPSP in quanto non raggiunge la soglia necessaria (circa 20 mV). Tuttavia, per via della bassissima resistenza che caratterizza il corpo cellulare del neurone, sappiamo che un cambiamento di potenziale in qualsiasi suo punto comporta che il potenziale di membrana cambi nell’intero corpo cellulare.
Grazie a questa proprietà, quando sinapsi diverse scaricano contemporaneamente, anche se distanti, i loro segnali potranno sommarsi fino a raggiungere la soglia per la formazione di un potenziale d’azione. Questo effetto prende il nome di sommazione spaziale.

Un’altra caratteristica del potenziale di membrana è che, mentre il neurotrasmettitore rimane legato al suo recettore per circa 1 ms, il cambiamento di potenziale determinato nella membrana postsinaptica dura fino a 15 ms. Questo vuol dire che un secondo segnale generato dalla stessa sinapsi, che arrivi durante questa finestra di tempo, può sommarsi al precedente, determinando un aumento della depolarizzazione della membrana. Quindi, scariche successive della stessa sinapsi, se sufficientemente rapide, possono sommarsi tra di loro fino a raggiungere la soglia per generare un EPSP e quindi un potenziale d’azione. Questo fenomeno è ciò che definiamo sommazione temporale.

Facilitazione sinaptica

La facilitazione sinaptica è un processo che permette ai neuroni di rispondere in maniera più rapida ed efficiente ai segnali che ricevono. Questo può avvenire tramite diversi meccanismi di plasticità sinaptica. La forma più studiata è chiamata long term potentiation (LTP). Essa consiste in un rafforzamento del segnale tra 2 neuroni, quando essi sono attivi contemporaneamente. La stimolazione delle sinapsi con brevi treni di potenziale d’azione produce un effetto sulla forza delle sinapsi stesse, che può durare da ore a giorni.
Il fenomeno opposto, definito long term depression, si presenta nel caso di sinapsi tra 2 neuroni poco attivi, che quindi si indeboliscono e possono infine essere disconnesse.

Sinapsi tripartita

Negli ultimi anni è stato dimostrato che in molti casi le sinapsi chimiche non sono costituite solamente dai neuroni pre- e post-sinaptico, ma da 3 elementi e per questo si può parlare di sinapsi tripartite. Il terzo componente è l’astrocita. Gli astrociti, cellule gliali note perlopiù per la loro funzione trofica e di sostegno all’attività neuronale, si sono dimostrati negli ultimi anni molto più che semplici spettatori. Queste cellule hanno infatti un ruolo attivo nel processo di neurotrasmissione. Essi sono in grado di legare il neurotrasmettitore e in risposta di alterare l’attività sia del neurone presinaptico che postsinaptico, tramite ulteriore rilascio di neurotrasmettitore.

L’astrocita stesso è inoltre in grado di passare ad uno stato eccitato, visibile tramite oscillazioni intracellulari di calcio, il quale può essere propagato ad astrociti adiacenti tramite gap junction. In questo modo questi segnali potranno diffondersi rapidamente e agire su numerose sinapsi contemporaneamente. Queste oscillazioni di calcio possono inoltre avvenire in maniera spontanea, senza che vi sia una precedente stimolazione neuronale.

Sostanze in grado di alterare la trasmissione sinaptica

Molte sostanze sono in grado di alterare la trasmissione sinaptica, anche se non sempre ne risulta chiaro il meccanismo d’azione. Solo per citarne alcune, la caffeina, la teofillina e la teobromina, rispettivamente trovate nel caffè, nel tè e nel cacao, sono tutte in grado di aumentare l’eccitabilità dei neuroni, presumibilmente abbassando la soglia di eccitabilità dei neuroni.

La stricnina, estratta dalla farina dei semi di alcune piante tropicali, è un potente eccitante del sistema nervoso. Essa è infatti in grado di bloccare l’azione di alcune sostanze inibitrici, come la glicina. In questo modo, l’effetto dei neurotrasmettitori eccitatori non è più bilanciato, e i loro stimoli si trasformano in convulsioni. Molti anestetici funzionano, al contrario, aumentando la soglia di eccitabilità della membrana neuronale, e di conseguenza diminuiscono la trasmissione sinaptica in diverse zone del sistema nervoso.

Possiamo ricordare infine l’azione delle neurotossine botulinica e tetanica, prodotte rispettivamente dal Clostridium botulinum e Clostridium tetani, due batteri Gram positivi sporigeni. Queste 2 metalloproteasi hanno come bersaglio le proteine SNARE. Digerendo questo complesso proteico esse impediscono la fusione delle vescicole sinaptiche e quindi il rilascio del neurotrasmettitore, inibendo di conseguenza la trasmissione sinaptica.

Referenze

  • Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes
  • Introduzione alla neurobiologia, Meccanismi di sviluppo, funzione e malattia del sistema nervoso centrale, Luca Colucci D’Amato e Umberto di Porzio – Springer
  • Neurotransmitter Release (2008) Thomas C. Sudhof – Handbook of Experimental Pharmacology 184
  • Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier
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