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Sclerosi multipla: immunopatogenesi, trattamento e prospettive future

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria del Sistema Nervoso Centrale (SNC) in cui un insieme di fattori ambientali e genetici portano ad una cronica attivazione delle cellule del sistema immunitario e ad un danno neuronale. Più precisamente, è una malattia neurodegenerativa demielinizzante che in passato si pensava coinvolgesse la sostanza bianca del SNC. Oggi, un numero crescente di studi dimostrano che coinvolge anche la sostanza grigia. Nella malattia si presenta perdita di mielina in più aree del SNC, da qui il nome “multipla”.

Viene definita malattia autoimmune poiché alla base vi è una reazione del sistema immunitario contro la mielina. Questa reazione consiste in un processo infiammatorio che colpisce alcune aree del sistema nervoso centrale provocando distruzione della mielina e delle cellule specializzate che la producono, gli oligodendrociti. Le aree demielinizzate appaiono come “lesioni o placche” e possono essere disseminate ovunque negli emisferi cerebrali prediligendo nervi ottici, cervelletto e midollo spinale e ciò si ripercuote in tutto l’organismo (fig. 1).

Fig. 1: Principali sintomi della Sclerosi Multipla: effetti della demielizzazione sulla maggior parte degli organi

In un individuo sano, la velocità di conduzione dei segnali elettrici neuronali è di 100 m/s mentre in un individuo affetto la velocità scende gradualmente a 5 m/s. La diminuzione della velocità di conduzione dell’impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia progressivamente invalidante. Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto semplicemente all’edema tissutale che può eventualmente ridursi. In queste fasi iniziali, i disturbi neurologici possono quindi regredire a seguito del riassorbimento dell’edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico rimane costante e non vi è possibilità di recupero. Studi epidemiologici, basati sull’osservazione della distribuzione e frequenza della malattia, hanno identificato diversi fattori di rischio, tra cui: la mancata esposizione alla luce del sole e la carenza di vitamina D.

Il ruolo della luce solare

La luce solare è la nostra fonte principale di vitamina D. Quando la pelle viene esposta alle radiazioni ultraviolette del sole, produce vitamina D3. Possiamo assumere vitamina D attraverso la dieta assumendo alimenti come pesce, tuorlo d’uovo e funghi. Attraverso il flusso sanguigno, la vitamina D raggiunge il fegato dove subisce una prima trasformazione che le consente di raggiungere i reni. Qui viene convertita nella sua forma attiva (la vitamina 1,25D) che può influenzare il metabolismo di molti organi interagendo con diversi geni. Nell’intestino tenue e nelle ossa aumenta l’assorbimento del calcio e nel cervello agisce da neuroprotettore svolgendo un ruolo di modulatore sulle funzioni e sullo sviluppo cerebrale (fig. 2).

Fig. 2: L’effetto della vitamina D nella sclerosi multipla (SM). Recenti studi hanno evidenziato diversi aspetti dell’effetto della vitamina D nei pazienti con SM

Le variazioni geografiche

Studi epidemiologici indicano che la prevalenza della Sclerosi Multipla varia con la latitudine geografica ed è aumentata nelle regioni più a sud o a nord al di là del 40° parallelo. Inoltre, la correlazione tra l’incidenza della SM e le radiazioni UVB è 20 volte superiore a quella calcolata solamente con la latitudine. Dato che le radiazioni UVB sono richieste per produrre vitamina D attiva nella pelle, si è notato che la sua produzione diminuisce progressivamente con la latitudine geografica indicando un’associazione tra vitamina D e la patogenesi della SM.

Studi sperimentali

Inoltre, alcuni studi effettuati in Scozia hanno dimostrato che la prevalenza della SM è fino al 50% più bassa nei bambini nati durante l’autunno rispetto a quelli nati durante la primavera. Questo potrebbe essere correlato all’esposizione alla luce solare o ai raggi UV durante la gravidanza poiché i livelli sierici della vitamina D sono i più bassi in primavera e i più alti in autunno. In particolare, uno studio recente ha riportato che il rischio di SM era più basso tra le donne le cui madri avevano aumentato l’assunzione di vitamina D durante la gravidanza.

Sembra quindi che bassi livelli di vitamina D circolante predispongano ad un ulteriore aumento del rischio di sviluppare la SM e che i pazienti affetti siano carenti di vitamina D. Inoltre, lavori su ratti giovani di sesso femminile, della stessa età, con lo stesso background genetico, e cresciuti nelle stesse condizioni, hanno dimostrato che la sensibilità alla vitamina D è correlata al periodo di crescita. In particolare, è quello giovanile il periodo in cui si ha la massima sensibilità alla vitamina D.

I dati di questi studi possono essere accostati a studi epidemiologici che associano l’esposizione al sole durante l’infanzia e l’adolescenza con il minor rischio di SM. Inoltre, le donne che hanno ricevuto livelli più alti di vitamina D dagli integratori durante l’adolescenza hanno un rischio ridotto di sviluppare la malattia. È stato dimostrato che una quantità cinque volte più elevata della normale quantità di vitamina D, quando somministrata in modo continuo e fisiologico attraverso la dieta, è sufficiente per migliorare la malattia nei ratti giovani/adolescenti ma non negli altri stadi dello sviluppo. Queste osservazioni hanno stimolato l’interesse verso l’uso di vitamina D come supplemento nella dieta, sia come misura preventiva che come terapia per la SM e per altre malattie infiammatorie.

Il ruolo dei virus e del fumo

Altri fattori coinvolti nello sviluppo della SM sembrano essere anche alcuni tipi di virus e il fumo, e studi recenti mostrano che alcuni di essi hanno un impatto importante principalmente sul suo decorso. Purtroppo, l’identificazione di questi fattori è resa difficile dal fatto che nessuno di essi, preso singolarmente, sembra essere responsabile dello sviluppo della malattia. La loro correlazione determina la suscettibilità allo sviluppo della SM così come il suo decorso.

Immunopatogenesi della sclerosi multipla

Fig. 3: Steps dell’immunopatogenesi della SM e modulazione da parte di fattori ambientali, come fumo e vitamina D

L’eziologia della SM non è stata ancora del tutto chiarita. Un’ipotesi afferma che varie classi di cellule del sistema immunitario vengono attivate in periferia e successivamente entrano nel SNC scatenando la malattia. Un’ipotesi alternativa, invece, afferma che la disfunzione iniziale è nel SNC e che non è necessariamente infiammatoria o immunologica. Potenziali processi patologici includono disfunzioni mitocondriali nei neuroni o negli oligodendrociti, insufficienza energetica assonale, o inattivazione degli organelli neuronali come i perossisomi. Dopo la lesione iniziale, la fuoriuscita degli antigeni del SNC nei linfonodi drenanti contribuisce all’attivazione delle cellule T e altri sottoinsiemi di cellule immunitarie che entrano nel SNC. Quindi, qualunque sia l’origine della patologia, il risultato è l’attivazione e il reclutamento di sottogruppi di cellule immunitarie che producono i tratti distintivi della SM:

  • demielinizzazione
  • perdita di oligodendrociti
  • danno e perdita assonale/neuronale

La presentazione degli antigeni è necessaria per l’attivazione delle cellule T. Comunemente, un agente patogeno nei tessuti esposti viene fagocitato e distrutto dalle cellule presentanti l’antigene (APC), come le cellule dendritiche. Le APC migrano poi verso i linfonodi, portando un breve segmento del patogeno, l’antigene, legato al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sulla superficie cellulare.

Nei linfonodi, l’antigene viene presentato alle cellule T naïve in modo tale che i recettori delle cellule T (TCR), che riconoscono la combinazione antigene/MHC, vengano inizialmente impegnate. L’interazione antigene/MHC e TCR costituisce un primo segnale. Un secondo segnale, mediato da molecole co-stimolatorie (ad esempio B7 su cellule presentanti l’antigene e CD28 su cellule T), è necessario per l’attivazione delle cellule T, per la loro proliferazione e successivo differenziamento in cellule effettrici.

Le cellule T CD8+ vengono attivate dal legame del TCR con il complesso antigene/MHC di classe I, mentre le cellule CD4+ vengono attivate dal legame del TCR con il complesso antigene/MHC di classe II. I linfociti T CD4+ sono particolarmente interessanti poiché possono differenziarsi in sottogruppi  di cellule T helper: pro-infiammatorie (Th1 o 17), antiinfiammatorie (Th2) o in cellule con proprietà regolatorie/antinfiammatorie (Tregs), dipendentemente dal microambiente e dalle citochine. Le cellule T CD4+ nei pazienti con SM tendono a differenziarsi nei sottogruppi pro-infiammatori Th1 e/o Th17, potenzialmente neurotossiche. In contrasto c’è una bassa produzione dei sottotipi regolatori/antinfiammatori Th2 e Tregs, favorendo, nel complesso, un ambiente pro-infiammatorio. Oltre ai sottoinsiemi CD4+, le cellule T CD8+ hanno anche diversi ruoli che danneggiano il tessuto nel corso della patologia.

Anche le cellule B svolgono un importante ruolo durante la malattia, infatti tra le terapie efficaci vi sono degli anticorpi monoclonali che hanno come obiettivo l’antigene delle cellule B, il CD20. Oltre alla produzione di anticorpi diretti contro le strutture del SNC come le proteine nel nodo di Ranvier, si ritiene che i ruoli patogenetici delle cellule B siano correlati alle loro funzioni cellulari come la presentazione dell’antigene e il ruolo di supporto alle cellule T. Quando vengono attivate, le cellule immunitarie upregolano varie molecole di adesione e aderiscono alle cellule endoteliali di venule post-capillari nel SNC. Dopo aver attraversato la barriera delle cellule endoteliali, le cellule immunitarie attraversano facilmente la membrana basale dell’endotelio.

Quindi, in presenza di attività proteolitica data dalle metalloproteinasi della matrice (MMP), esse migrano attraverso una seconda barriera della membrana basale (la glia limitans o la membrana basale del parenchima) fino al  parenchima del SNC. Senza attività proteolitica, le cellule immunitarie sono intrappolate nello spazio perivascolare che separa entrambi gli strati della membrana basale. Tuttavia, le MMP sono sovraregolate nella SM, e ciò facilita la trasmigrazione delle cellule immunitarie attivate nel parenchima del SNC. Le stesse MMP sono indotte da un interruttore a monte, l’induttore di metalloproteinasi a matrice extracellulare, EMMPRIN (CD147). Entrando nel parenchima del SNC, le cellule T possono essere riattivate attraverso la presentazione ripetuta di antigeni da parte di APC come microglia, macrofagi, cellule B e cellule dendritiche. I prodotti dei sottoinsiemi di cellule immunitarie attivate includono radicali liberi, glutammato e altre tossine eccitatorie, proteasi e citochine, che possono causare o promuovere lesioni e perdite neuronali (fig. 3).

Conclusioni e prospettive terapeutiche

Ciò che sembra guidare la cascata patogena nella SM è l’infiammazione che porta a danno ossidativo e mitocondriale e che, in particolare negli stadi progressivi della malattia, è ulteriormente amplificato dai cambiamenti legati all’età nel cervello umano e all’attivazione della microglia causata da danni cerebrali accumulati. Meccanismi simili sono stati proposti in altre malattie neurodegenerative umane, ma sembrano essere particolarmente importanti nella Sclerosi Multipla a causa della sua natura infiammatoria cronica, dell’accumulo a lungo termine del danno tissutale nel cervello e nel midollo spinale, e dell’accumulo di ferro che si verifica principalmente negli oligodendrociti e nella mielina, i principali bersagli della SM.

Sebbene alcuni aspetti della componente infiammatoria della SM possano essere osservati nei principali modelli sperimentali, i pattern di danni cronici ai tessuti, particolarmente elevati nella sclerosi multipla progressiva, sono scarsamente rappresentati. Quindi, sarebbe opportuno sviluppare nuovi modelli che presentino i cambiamenti progressivi della malattia per testare l’effetto delle terapie neuroprotettive.

Per quanto riguarda le nuove strategie di trattamento, affinché i farmaci siano efficaci nella fase progressiva, dovrebbero essere in grado di accedere al cervello attraverso la barriera emato-encefalica normale o riparata. In secondo luogo, i trattamenti antinfiammatori dovrebbero mirare alla regolazione dell’infiammazione all’interno del SNC bloccando i mediatori proinfiammatori prodotti dai linfociti T e B all’interno del SNC oppure prendendo di mira i meccanismi proinfiammatori nella microglia e negli astrociti.

In generale, i nuovi farmaci orali hanno un migliore accesso al cervello rispetto agli anticorpi o alle proteine ​​terapeutiche. Le strategie neuroprotettive per inibire il danno ossidativo o indurre meccanismi antiossidanti di difesa cellulare dovrebbero essere sviluppate e testate in pazienti con sclerosi multipla progressiva. Tuttavia, l’assenza di modelli animali adeguati per lo stadio progressivo della malattia rende difficile un’affidabile selezione di approcci terapeutici che hanno una buona possibilità di funzionare nei pazienti.

Referenze

  • Environmental factors and their regulation of immunity in multiple sclerosis – Marcus W. Koch. Et al., 2012
  • Physiopathology of symptoms and signs in multiple sclerosis – Sá MJ, 2012
  • Efficacy of vitamin D in treating multiple sclerosis-like neuroinflammation depends on developmental stage – Milena Z. Adzemovic et al., 2013
  • Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis – Don H Mahad et al. 2015.
  • Multiple sclerosis – Alan J Thompson et al. 2018

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