SARS-CoV-2: le origini del virus

“Il coronavirus SARS-CoV-2 non è stato costruito in laboratorio, ma è il risultato di un preciso meccanismo di selezione naturale”. Questa è la conclusione dell’analisi che Kristian G. Andersen ha condotto insieme ai suoi colleghi e pubblicato recentemente sulla prestigiosa rivista Nature Medicine^[1]. Lo studio mette a tacere tutte le voci che nelle ultime settimane hanno parlato di un virus ingegnerizzato nei laboratori cinesi e che, per i complottisti, sarebbe stato utilizzato come arma biologica. Ma andiamo per ordine e analizziamo la realtà dei fatti, quelli scientifici.

Per meglio comprendere il contenuto delle prossime righe invitiamo i nostri lettori a leggere l’articolo: COVID-19: un’emergenza globale

Gli autori dello studio non hanno fatto altro che confrontare il genoma (materiale genetico) del nuovo coronavirus SARS-CoV-2 con quello dei coronavirus già noti. Da questa analisi comparativa sono emerse delle differenze tali da poter affermare con certezza che il SARS-CoV-2 sia stato “creato” dalla natura e non dall’uomo. Perché? Perché se si fosse trattato di un virus opportunamente manipolato dagli scienziati avrebbe riportato delle caratteristiche genetiche molto simili a quelle degli altri virus. In altre parole, per creare un coronavirus nuovo gli scienziati avrebbero dovuto utilizzare come punto di partenza un coronavirus già presente in natura e quindi dalle caratteristiche precedentemente studiate. Invece, la genetica degli elementi strutturali che il SARS-CoV-2 utilizza per infettare l’uomo è molto diversa da quella degli altri coronavirus tanto da presentare caratteristiche uniche. Vediamo quali.

Due importanti caratteristiche geniche del SARS-CoV-2

Il primo dato che emerge da questa analisi genomica e che conferma l’origine “naturale” del virus SARS-CoV-2 riguarda una sua importante caratteristica strutturale: il dominio RBD (receptor binding domain) che consente al virus di “agganciarsi” perfettamente al recettore umano ACE2^[1]. Ricordiamo che quando il dominio RBD del virus aggancia il recettore umano ACE2 si aprono le porte di ingresso che consentono al virus di entrare definitivamente nel corpo dell’uomo. Questo dominio è presente all’interno della subunità S1 delle proteine spike, quelle proteine che formano la struttura a forma di corona sulla superficie del virus, ed è la struttura del genoma virale di un coronavirus più soggetta a mutazioni nel corso del tempo^{[2, 3]}.

Come si osservano eventuali variazioni genetiche tra un virus ed un altro? Si confrontano le sequenze geniche e si individuano i punti in cui differiscono e quelli in cui sono identici. Per i non addetti ai lavori, per sequenza genica si intende una stringa di lettere che si susseguono con un ordine ben preciso. Sono proprio le combinazioni con cui si succedono le lettere nella stringa a determinare quella variabilità genetica che osserviamo in natura. Nella figura 1a possiamo vedere la proteina spike del SARS-CoV-2 allineata, quindi confrontata, con quella di altri coronavirus. In generale, sono 6 gli amminoacidi (i mattoncini che costruiscono le proteine) del dominio RBD coinvolti nel legame del recettore ACE2.

Per facilitare la loro individuazione, gli amminoacidi sono stati messi in risalto con dei quadratini colorati che presentano dei bordi evidenziati. Dei 6 amminoacidi coinvolti, ben 5 differiscono tra il SARS-CoV-2 (responsabile della malattia COVID-19) ed il SARS-CoV (responsabile della SARS, sindrome respiratoria acuta grave)^{[4, 1]}. L’unico amminoacido che il SARS-CoV-2 ha in comune con l’altro coronavirus umano è  identificato con la posizione Y505^[1]. Alla luce di studi sia strutturali che di tipo biochimico, il dominio RBD del virus SARS-CoV-2 sembra legarsi con un’affinità molto alta al recettore ACE2 dell’uomo, situazione che non si osserva nel caso degli altri coronavirus^{[4, 5]}.

Questa è la prima evidenza scientifica che esclude la manipolazione volontaria di un precedente genoma virale da parte dell’uomo. Il  virus SARS-CoV-2 è pertanto il risultato di una selezione naturale^[1].

La seconda caratteristica genomica importante del SARS-CoV-2 è un sito di scissione polibasico (RRRA) situato tra le due subunità S1 e S2 delle proteine spike (figura 1b). Questo sito determina la capacità infettiva del virus perché ciò che succede al suo interno permette alle proteine spike di fondersi con le cellule umane^[6]. Per capire meglio questo meccanismo possiamo paragonare il sito di scissione ad un apriscatole che grazie all’azione delle proteasi (enzimi che degradano le proteine) riesce ad “aprire” le cellule umane (le scatole) per far entrare il virus. Durante il processo di infezione, la furina ed altre proteasi iniziano a scindere le proteine spike del virus negli elementi che le costituiscono. In dettaglio, una proteina spike viene scissa in una parte N-terminale che riconosce il recettore umano e una C-terminale che, invece, è coinvolta nell’entrata del virus nelle cellule umane^[7].

Chiarito il meccanismo del sito di scissione, andiamo a vedere perché è stato così importante studiarlo al fine di stabilire l’origine del virus.

Se osserviamo la figura 1b, vediamo come all’interno del sito polibasico del SARS-CoV-2 sia presente anche una prolina (PRRA). Proprio l’inserimento di questa prolina sembra risultare in una conformazione tale da favorire l’aggiunta di glicani (polisaccaridi) legati all’ossigeno in posizione S673, T678 e S686 che fiancheggiano i siti di scissione rilevati solo nel SARS-CoV-2.

È possibile che il coronavirus comunemente presente nei pipistrelli sia diventato capace di infettare l’uomo dopo aver acquisito il sito di scissione della furina ricombinandosi con un altro virus in possesso di quel sito. Ipotesi che la ricerca potrà confermare o smentire nei prossimi mesi. Inoltre, quale sia il ruolo funzionale del sito di scissione nel virus SARS-CoV-2 non è ancora noto e scoprirlo servirà a capire meglio la trasmissione e la patogenesi del virus.

Le teorie sulle origini del SARS-CoV-2

Dopo aver dimostrato che le strutture geniche analizzate portano alla conclusione che il virus SARS-CoV-2 non possa derivare dalla manipolazione di coronavirus noti, Andersen e gli altri autori dello studio hanno elaborato due teorie possibili sulla sua origine:

1. selezione naturale in un ospite animale prima della trasmissione nell’uomo;
2. selezione naturale negli uomini dopo la trasmissione dagli animali.

La prima teoria nasce dal fatto che i primi casi di COVID-19 sono stati ricondotti alla commercializzazione di animali vivi in un mercato di Wuhan (Cina). Siccome il SARS-CoV-2 presenta delle similarità con coronavirus ritrovati nei pipistrelli, è molto probabile che proprio il pipistrello abbia ospitato il progenitore del virus. A tal proposito, è stato studiato il coronavirus RatG13 isolato da un pipistrello che è risultato identico per il 96% al SARS-CoV-2, ma con un dominio RBD molto diverso e che quindi non potrebbe consentire quel legame ottimale con il recettore umano ACE2 di cui, invece, è capace il SARS-CoV-2.

Al contrario, il genoma di coronavirus isolati dal pangolino (un mammifero particolarmente diffuso in Asia meridionale) presenta un dominio RBD molto simile a quello del SARS-CoV-2 includendo addirittura tutti e 6 gli amminoacidi coinvolti nel legame del recettore ACE2. L’ipotesi più plausibile, quindi, è che non ci sia stata una trasmissione diretta del virus dai pipistrelli all’uomo, ma che un altro animale (non ancora rintracciato) abbia fatto da tramite. Tuttavia, né i coronavirus isolati dai pipistrelli né quelli isolati dai pangolini presentano un sito di scissione polibasico come nel SARS-CoV-2. Questo dimostra chiaramente come il legame ottimale che avviene tra il virus ed il recettore sia il risultato di un processo di selezione naturale. Infatti, tutte le variazioni genetiche che si verificano in prossimità nelle proteine spike mostrano che il sito di scissione polibasico può originarsi da un naturale processo evolutivo e non dal lavoro degli scienziati^[1].

La seconda teoria, invece, riguarda la selezione naturale negli uomini a seguito del passaggio del virus dall’animale all’uomo. Probabilmente, il progenitore di SARS-CoV-2 ha compiuto il cosiddetto “salto di specie” dall’animale all’uomo acquisendo tutte le caratteristiche genomiche che gli hanno consentito prima di adattarsi all’uomo e poi di trasmettersi da uomo a uomo. Secondo alcune stime, la comparsa del SARS-CoV-2 responsabile del COVID-19 potrebbe risalire al periodo compreso tra la fine di novembre e l’inizio di dicembre 2019^[8]. Questo presuppone che ci sia stato un arco di tempo in cui la trasmissione del virus nell’uomo non sia stata riconosciuta^[1].

Il mancato ritrovamento di un progenitore del SARS-CoV-2 esclude anche la possibile generazione del virus a seguito degli esperimenti con colture cellulari e animali che vengono eseguiti da sofisiticati laboratori di ricerca in tutto il mondo. L’acquisizione del sito di scissione polibasico richiederebbe una serie di passaggi in colture cellulari con il recettore ACE2 ma esperimenti del genere non sono stati ancora descritti^[1]. Infine, l’aggiunta dei glicani non può verificarsi in coltura, quindi con esperimenti di laboratorio, in quanto richiede l’azione del sistema immunitario^[9].

Conclusioni

Gli studi condotti fino ad oggi forniscono importanti risultati ma molto c’è ancora da fare soprattutto per capire i salti di specie che hanno permesso al virus di infettare l’uomo. Questo potrebbe permettere di predire eventuali futuri eventi di trasmissione dei virus dagli animali all’uomo. Le evidenze scientifiche disponibili escludono una possibile manipolazione volontaria di precedenti coronavirus da parte dell’uomo. Ancora una volta, la natura ha superato la fantasia dei complottisti.

Referenze

1. 1. Andersen K.G. et al., 2020. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine
   2. Zhou, P. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020)
   3. Wu, F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3 (2020)
   4. Wan, Y., et al. https://doi.org/10.1128/JVI.00127-20 (2020)
   5. Sheahan, T. et al. J. Virol. 82, 2274–2285 (2008)
   6. Nao, N. et al. MBio 8, e02298-16 (2017)
   7. Coutard et al., 2020. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742
   8. Huang, C. et al. Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 (2020)
   9. Bagdonaite, I. & Wandall, H. H. Glycobiology 28, 443–467 (2018)