Patologie genetiche

Quando si parla di eziologia si fa riferimento alle cause che portano a manifestazioni patologiche (= deviazione dall’omeostasi). Ci sono diverse cause che possono causare patologie, tra queste abbiamo: cause esogene e cause endogene. La cause endogene sono quelle modificazioni/alterazioni dell’omeostasi che risiedono all’interno della cellula e, in particolar modo, fanno riferimento ad alterazioni dell’informazione genetica della cellula. Cosa sono le patologie genetiche? Sono fenomeni patologici che hanno come causa un’alterazione del patrimonio genetico.

Quali sono le patologie genetiche?

Sono patologie ereditarie oppure correlate ad alterazioni dello sviluppo uterino (patologie congenite ereditarie e non). In alcune patologie la malattia si manifesta prima nei figli che nei genitori (manifestazione tardiva).

Come posso classificare le patologie genetiche?

Le patologie genetiche possono essere classificate in:

• Malattie ereditarie poligeniche
• Difetti cronogeniche: mutazione del genoma avviene durante la vita uterina, quindi non è a carico di tutte le cellule in via di sviluppo. Non è ereditaria perché non necessariamente tutte le cellule hanno tale mutazione.
• Anomalie cromosomiche (es. sindrome di Down)
• Errori della morfogenesi (teratogenesi): mutazioni che portano a feto non vitale, spesso causate a esposizione a fattori di rischio

Dal gene alla mutazione

Il gene è l’unità funzionale del patrimonio genetico, esso è costituito da una sequenza nucleotidica. Il codice genetico è la successione lineare di nucleotidi (codoni, triplette). Le mutazioni invece sono alterazioni della struttura e quindi della funzione del materiale genetico, esse sono stabili ed ereditarie. Esistono due tipologie di mutazioni: mutazioni geniche e aberrazioni cromosomiche. Le mutazioni hanno anche un impatto positivo in ambito evolutivo.

Quando parliamo di alterazioni del DNA possiamo avere effetti diversi a seconda di quale regione del gene, o dell’unità funzionale del genoma, viene colpita da tale alterazione (ovviamente parliamo di mutazione con fenotipo patologico).

Quando la mutazione colpisce:

• Promotore → inattivazione di tale informazione genetica (sequenza genica presente, ma silente).
• Pattern di espressione → gene che veniva espresso in maniera costitutiva in una cellula dopo la mutazione diventa debole, oppure si può perdere la tessuto specificità (mutati fattori di trascrizione)
• Enhancer – silencer → viene colpita la tessuto specificità
• Sequenze ripetute → si arriva a una deregolazione della trascrizione
• Esoni → alterazione della sequenza proteica → proteina danneggiata
• Introni → alterazioni nello splicing → proteine danneggiate
• DNA non nucleare → mutazioni dei mitocondri

Le mutazioni possono consistere in: rotture delle molecole di DNA e mutazioni puntiformi

Rotture delle molecole di DNA

Nei siti fragili dei cromosomi causate da:

• Mutazioni chimiche indotte da ossidoriduzione
• Mutazione enzimatica dovuta da endonucleasi

Tali mutazioni hanno come conseguenze:

• Delezioni
• Inversioni
• Apoptosi

Mutazioni puntiformi

Queste coinvolgono un singolo nucleotide del gene:

• Sostituzioni di basi:
  • può avvenire tra due purine – pirimidine (transizione) o tra purina – pirimidina (trasversione)
  • l’effetto del prodotto genico dipenderà molto dall’organizzazione del codice genetico, possono quindi:
    • essere silenti → mutazione non comporta variazione nell’amminoacido oppure si ha la variazione di amminoacido della stessa classe (Es. entrambi acidi) e non ho problemi nella proteina finale
    • missenso → mutazione che porta alla variazione di un amminoacido importante, la proteina non è funzionante
    • non senso → sostituzione nucleotidica che porta alla formazione di un codone di stop (proteina tronca)

• Delezioni – inserzioni di basi (frameshift):
  • Se avviene nella sequenza codificante del gene il risultato è catastrofico, soprattutto se prevede una/due basi.
  • Un altro caso è la presenza di un’inserzione a monte e una mutazione a valle, in questo caso risulterà alterata solo la zona compresa tra le due mutazioni.
  • Se ho doppia inserzione/delezione diventa tutto illeggibile

• Delezioni ampie – amplificazioni:
  • Delezione: perdita di intere parti di cromosomi (es. perdita intero locus genico o avvicinamento di locus genici generalmente lontani che porta ad aberrazioni)
  • corea di Huntington

Ereditarietà

Un altro concetto importane per quanto riguarda le malattie genetiche è l’ereditarietà delle mutazioni geniche. Nella maggior parte dei casi, ma non in tutti, l’ereditarietà segue le leggi di Mendel; tuttavia ci sono casi (es. mutazioni da triplette ripetute) che non li segue. Mutazioni puntiformi, quindi sostituzioni/inserzioni/delezioni seguono la classica legge di Mendel. Dal punto di vista dei pazienti è molto importante conoscere il tipo di mutazione che causa la propria malattia perché sulla base delle caratteristiche di tale mutazione si può procedere all’analisi del rischio. Buona parte dei caratteri (monogenici) che conosciamo possono avere delle caratteristiche di dominanza o recessività.

Tipologie di mutazioni

Mutazioni autosomiche

Dominanti

• Mutazioni che prevedono un fenotipo associato anche a condizioni di eterozigosi. Una patologia autosomica dominante si sviluppa quando è presente un solo allele mutante.
• Maschi e femmine sono ugualmente colpiti → per definizione, il gene mutante risiede su un cromosoma non sessuale.
• Il carattere mutato viene trasmesso a tutte le generazioni successive.
• Probabilità di trasmissione = 50% (rilevante)
• I membri sani della famiglia non trasmettono il carattere alla progenie à fenotipo normale = genotipo normale.
• Individui sicuramente eterozigoti → l’omozigosi è incompatibile con la vita (sarebbe una condizione di mutazione troppo pesante

Recessive

• Mutazioni che necessitano condizione di omozigosi per avere un fenotipo.
• Una patologia autosomica recessiva si sviluppa quando il soggetto affetto è omozigote per il carattere recessivo → l’eterozigote è portatore sano
• L’omozigote è spesso il prodotto di unioni tra consanguinei, o tra eterozigoti e fenotipicamente normali
• Il carattere mutato viene trasmesso ugualmente tra maschi e femmine → uguale probabilità
• La malattia può saltare una o più generazioni
• Tutti i figli (non malati) della persona affetta sono portatori sani
• La variabilità di espressione clinica è determinata dall’attività residua dell’enzima colpito

Malattie genetiche legate al cromosoma X

Patologie dominanti

• Sono patologie rare che si manifestano sia nei maschi che nelle femmine
• Le femmine sono affette con frequenza doppia
• Una femmina eterozigote trasmette la malattia al 50% dei suoi figli
• un maschio trasmette la malattia solo alle figlie femmine
• Minore variabilità di espressione clinica e gravità nelle femmine eterozigoti rispetto ai maschi emizigoti (ovvero che ha due alleli diversi X e Y e ha geni X monoallelici dominanti)

Malattie genetiche cromosomiche Y

Sono casi molto rari in cui sono colpiti solo i maschi. L’ereditarietà poligenica può anche essere influenzata da fattori ambientali. È molto difficile prevedere questo tipo di malattie proprio per via dei numerosi geni coinvolti.

Mutazioni genetiche (aberrazioni cromosomiche)

Sono una tipologia di mutazione che originano durante la gametogenesi e vengono trasmesse a tutte le cellule somatiche della progenie e possono dare origine a patologie ereditarie. Possiamo classificare le aberrazioni cromosomiche in: anomalie strutturali e anomalie di numero.

Tra le anomalie strutturali troviamo la traslocazione reciproca e robertstoniana, la delezione cromosomica, l’inversione cromosomica i cromosomi ad anello e gli isocromosomi. Tra le anomalie di numero invece distinguiamo l’apoloidia (n), l’euploidia (da n a 8n), la poliploidia ( > 2n), l’aneuploidia, le monosomie e le trisomie.