Osteoporosi e benefici dei fitoestrogeni

Osteoporosi

Caratteristiche generali

L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da un’alterazione del metabolismo osseo e da un aumentato assorbimento della matrice ossea (Fig.1). Questo porta ad una riduzione della densità ossea e ad una conseguente alterazione dell’architettura, aumentando il rischio di fratture spontanee o conseguenti a traumi di lieve entità. Spesso le fratture interessano la colonna vertebrale, soprattutto la zona dorso-lombare, femore (collo o trocantere) e la porzione distale del radio (cosiddetta frattura di Colles). Raramente le fratture possono interessare anche l’omero prossimale, la tibia prossimale, la pelvi e i metatarsi.

L’osteoporosi è una patologia silente che non dà alcun sintomo fino all’insorgenza di una frattura.

In Italia, circa 5.000.000 persone sono affette da osteoporosi e di queste gran parte sono donne in post-menopausa, soprattutto in età avanzata.

Esistono fattori predisponenti alla patologia come fumo, abuso di alcol, abuso di caffè, carenza di calcio, sedentarietà, menopausa precoce, malattie come l’ipertiroidismo e il diabete mellito e un’anamnesi familiare positiva che ne aumentano notevolmente il rischio di insorgenza.

Cause: alterazione nel processo di rimodellamento osseo

Il rimodellamento osseo è un processo finemente regolato che consente di eliminare il tessuto osseo vecchio e costruire quello nuovo (Fig.1). I due tipi cellulari coinvolti e deputati l’uno alla rimozione di osso e l’altro alla formazione e deposizione di matrice organica, sono rispettivamente osteoclasti ed osteoblasti. Dopo l’erosione della matrice ossea vecchia da parte degli osteoclasti, gli osteoblasti iniziano a formare e deporre matrice organica in quelle che vengono definite lacune ossee generate dall’azione erosiva degli osteoclasti. Quando la nuova matrice raggiunge un dato spessore subisce un processo di mineralizzazione. Questo è dovuto all’interposizione di calcio che va avanti per diversi mesi incrementando progressivamente la densità del nuovo osso.

Fig.1 Fauci AS et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. (https://doi.org/10.1111/j.1445-5994.2008.01837.x). Processo di rimodellamento osseo: l’osteoclasto maturo, tramite l’azione di enzimi proteolitici, erode la matrice organica ossea generando una “lacuna ossea”; questa viene, a sua volta, occupata da nuova matrice ossea secreta dagli osteoblasti.

L’azione concertata degli osteoblasti deputati alla formazione di matrice e degli osteoclasti deputati, invece, al suo riassorbimento, è responsabile (insieme ad ormoni, citochine e fattori di crescita) dell’omeostasi ossea. Quando l’equilibrio viene meno e si sposta verso l’uno o l’altro senso, insorgono patologie sistemiche come l’osteoporosi (Fig.2).

Fig.2 https://havenpharmacy.ie/blog/2018/01/30/osteoporosis/; https://www.marahnaturalusa.com/sac-osteoporosis. Incremento del riassorbimento osseo e assottigliamento delle trabecole.

Classificazione: osteoporosi primaria e secondaria

L’osteoporosi può essere suddivisa in primaria se derivante da una riduzione fisiologica della massa ossea, e secondaria se conseguente ad altre condizioni come patologie gastrointestinali, patologie endocrine, farmaci, ecc.

A sua volta, la forma primaria viene classificata in:

  • post-menopausale: direttamente innescata dalla carenza di ormoni estrogenici
  • senile: innescata da un fisiologico processo di invecchiamento

L’esame diagnostico dell’osteoporosi si basa su analisi di tipo strumentale (in grado di valutare la presenza o meno della patologia) e di laboratorio (impiegato soprattutto per identificare il profilo metabolico del paziente ed identificare eventuali forme di osteoporosi secondarie).

La densitometria ossea o mineralometria ossea computerizzata (MOC) rappresenta l’indagine strumentale ad oggi utilizzata per diagnosticare la patologia osteoporotica. Tramite un esame a raggi X vengono determinate la quantità e la densità minerale della massa ossea nei siti maggiormente a rischio di fratture, vertebre lombari e femore prossimale, mettendo in evidenza l’eventuale assottigliamento delle trabecole ossee nonché di piccole fratture.

Osteoporosi primaria post-menopausale 

L’osteoporosi primaria post-menopausale è la forma più frequente di osteoporosi e colpisce gran parte delle donne in menopausa. Essa deriva da un abbassamento radicale di estrogeni nell’organismo di circa 1/20 rispetto ai livelli normali.

Nel 1940, lo studioso Fuller Albright fu il primo ad evidenziare l’importanza degli estrogeni in soggetti di sesso femminile sottoposti ad ovariectomia e con evidenza clinica di osteoporosi, dimostrando come la presenza degli estrogeni potesse in qualche modo influenzare positivamente i livelli di calcio nel sangue. Tuttavia, solo nel 1970 si realizzò come la concentrazione di estrogeni nel sangue avesse un impatto notevole sulla densità ossea.

Cause: alterato livello di estrogeni

Numerosi studi hanno mostrato come l’azione estrogenica sia indirettamente legata al rimodellamento osseo e quindi alla densità e alla massa ossea. Le cellule deputate al metabolismo osseo esprimono, infatti, i recettori estrogeno-specifici sulla loro membrana.

Ligando RANK/Osteoprotegerina/recettore RANK

È ormai noto che il legame tra il ligando RANK espresso dagli osteoblasti e il suo recettore specifico espresso sulla membrana degli osteoclasti induca il differenziamento dei pre-osteoclasti in osteoclasti incrementandone anche l’attività. L’espressione, invece, della proteina Osteoprotegerina (OPG) da parte degli osteoblasti che lega e blocca il ligando RANK, ne impedisce l’interazione col suo recettore sulla membrana degli osteoclasti. Questo meccanismo regola il processo di riassorbimento osseo.

Espressione di estrogeni e sintesi di matrice ossea

Gli estrogeni agiscono su specifici recettori citoplasmatici, recettore estrogenico a (ERa) e recettore estrogenico b (ERb), espressi dalle cellule ossee. Questi, una volta formato il complesso ligando/recettore, sono in grado di traslocare nel nucleo e influenzare l’espressione genica. Interagendo con il DNA, infatti, inibiscono l’espressione di geni come RANK ligando e inducono geni come OPG (espresso sulla membrana degli osteoblasti e dei loro precursori). In parallelo, esso riduce l’espressione dei geni codificanti per citochine pro-infiammatorie, come l’interleuchina-1 (IL-1), l’interleuchina-6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale a (TNF-a) ed altre come le prostaglandine E2 (PGE2), che normalmente stimolano la maturazione degli osteoclasti nel midollo osseo e incrementano il processo di riassorbimento dell’osso. Inoltre, inducendo un aumento dei livelli del fattore di crescita trasformante b (TGF-b), il recettore estrogenico attivato contribuisce ad inibire l’attività osteoclastica, inducendo la morte delle cellule.

Come risultato, la maturazione degli osteoclasti e il processo di riassorbimento osseo rallentano mentre la formazione di nuova matrice viene stimolata.

Deficit di estrogeni e riassorbimento

In presenza di un deficit di estrogeni, come nel caso di donne in fase post-menopausale, l’equilibrio si sposta verso il riassorbimento osseo inducendo patologie come l’osteoporosi (Fig.3). Studi sui modelli murini con deficit indotto di estrogeni hanno mostrato che la somministrazione esogena di estrogeni previene e/o riduce notevolmente la perdita di densità ossea indotta da ovariectomia.

Fig.3 Riggs BL et al. J Clin Invest. 2000. In assenza di estrogeni, il legame di RANK ligando al recettore RANK sulla membrana degli osteoclasti induce il differenziamento dei pre-osteoclasti in osteoclasti, stimolandone l’attività; in questo meccanismo citochine pro-infiammatorie come IL-6, Il-1 e TNF-a contribuiscono a supportare l’attività osteoclastica e il riassorbimento osseo. Al contrario, in presenza di estrogeni, l’espressione della proteina OPG e il suo legame al RANK ligando ne blocca l’interazione con il recettore RANK, inibendo la maturazione dei pre-osteoclasti e portandoli a morte cellulare.
Terapia ormonale sostitutiva (Hormonal Replacement Therapy HRP)

La terapia ad oggi impiegata per trattare l’osteoporosi primaria post-menopausale è, quindi, la  terapia ormonale sostitutiva (hormone replacement therapy o HRP). Questa prevede delle somministrazioni ripetute nel tempo di estrogeni e progestinici, in particolare 17-b-estradiolo e noretisterone, nei soggetti affetti.

Questi risultano particolarmente indicati per alleviare i sintomi post-menopausali come le vampate di calore e prevenire l’osteoporosi.

Tuttavia, l’HRP dà, spesso, molteplici effetti collaterali:

  • mal di testa
  • dolore/tensione al seno
  • candidiasi vaginale
  • nervosismo e agitazione
  • depressione e malessere generalizzato
  • debolezza e aumento del peso corporeo

Da notare che l’HRP a base di soli estrogeni può aumentare il rischio di insorgenza di tumore endometriale in soggetti a rischio.

Allo scopo di minimizzare gli effetti collaterali dell’HRP, da tempo si è alla ricerca di fonti simil-estrogeniche alternative naturali che siano in grado di prevenire l’insorgenza dell’osteoporosi nelle donne in menopausa col minimo effetto collaterale.

Tra tutte le alternative ad oggi investigate, i fitoestrogeni hanno dimostrato di avere un forte potenziale nella prevenzione della patologia ossea.

Fitoestrogeni e prevenzione dell’osteoporosi

Perché i fitoestrogeni?

Diversi studi epidemiologici hanno mostrato una minore incidenza di disturbi correlati alla menopausa come l’osteoporosi, di patologie cardiovascolari e di tumori nelle popolazioni asiatiche rispetto a quelle occidentali. Tra i fattori che presumibilmente potrebbero influire in queste differenze ci sono fattori genetici e culturali, ma anche dietetici ed è su questi fattori che si sono recentemente focalizzati molti studi. Uno dei motivi è che nei soggetti di origine asiatica trasferitisi nei paesi occidentali l’incidenza di patologie “più tipicamente occidentali” è diventata nell’arco di 1 o 2 generazioni simile a quella dei residenti, inducendo a spostare l’attenzione sui fattori dietetici.

Il confronto tra il tipo di alimentazione delle popolazioni asiatiche e quelle dei paesi occidentali ha evidenziato, infatti, un maggiore consumo di soia, ricca di fitoestrogeni, nelle prime rispetto alle altre, inducendo a pensare che la soia e i composti vegetali, i fitoestrogeni, in essa contenuti possano avere un ruolo nel diminuire l’incidenza di patologie correlate alla menopausa come l’osteoporosi.

Cosa sono, quali sono e dove si trovano?

La figura 4 mostra la struttura dei principali fitoestrogeni e la loro similarità a quella dell’estrogeno 17-b-estradiolo. I fitoestrogeni sono composti di origine vegetale con una struttura chimica fenolica molto simile a quella degli estrogeni naturali rilasciati dal nostro organismo.

Le tre classi principali di fitoestrogeni sono: isoflavoni, lignani e cumestani.

Gli isoflavoni si trovano principalmente nella soia (anche se la concentrazione si abbassa nei derivati della soia come la farina o il latte), nei cavoli, ceci, fagioli, spinaci, cereali e luppolo. Genisteina e Dadzeina e derivati come la Formononetina, la Biocianina A e l’Equolo, sono gli isoflavoni che hanno mostrato la più elevata attività estrogenica e sono, infatti, i più studiati.

I lignani li troviamo principalmente in semi di lino, cereali, legumi, frutta e verdura. Invece, i cumestani sono presenti in elevate quantità nel trifoglio rosso e nei germogli.

Fig.4 Pankova et al. Int J Curr Pharm Res. 2015; https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/. Struttura chimica molecolare del 17-b-estradiolo e delle principali classi di fitoestrogeni, isoflavoni, cumestani e lignani.

Azione dei fitoestrogeni nell’osteoporosi primaria post-menopausale

I fitoestrogeni sono presenti negli alimenti in forma complessa inattiva. Quando ingeriamo un alimento contenente fitoestrogeni, la flora batterica intestinale li scinde trasformandoli nella forma attiva che viene assorbita dal nostro intestino.

Similarità strutturale agli estrogeni 

Come si osserva nella Figura 4, i fitoestrogeni hanno una struttura molto simile a quella degli estrogeni rilasciati dal nostro organismo. Sono, quindi, in grado di legare allo stesso modo anche se con forza minore, i recettori ERa e ERb divenendo modulatori selettivi dei recettori estrogenici e mimando l’azione degli estrogeni endogeni. È in particolare l’anello degli isoflavoni a mimare l’anello presente nella struttura del 17-b-estradiolo e a consentire il legame dei fitoestrogeni al sito di legame dei recettori.

Avendo un’azione simil-estrogenica ma agendo con una potenza minore sui recettori per gli estrogeni, i fitoestrogeni possono essere considerati una valida alternativa alla terapia HRP in grado di limitarne gli effetti secondari collaterali.

Studi in vitro

Numerosi studi in vitro hanno mostrato come i fitoestrogeni, soprattutto isoflavoni, siano in grado di influenzare direttamente l’attività di osteoblasti e osteoclasti. Genisteina, Daidzeina e Biocianina, testate a diverse concentrazioni, hanno dimostrato di esercitare un effetto stimolatorio sul differenziamento e sull’attività osteoblastica, con aumentata espressione dei marker di differenziamento osteoblastico RUNX2, Osteopontina e Osteocalcina. Inoltre, i saggi di colorazione impiegati per rivelare i depositi di calcio nell’osso mostrano come in presenza dei fitoestrogeni ci sia una maggiore presenza di accumuli di calcio. L’azione dei fitoestrogeni si traduce anche in un aumento di espressione della proteina OPG e una diminuzione del ligando di RANK con inibizione del differenziamento osteoclastico.

Studi in vivo

Se gli studi in vitro forniscono utili informazioni sul meccanismo d’azione dei fitoestrogeni sul singolo tipo cellulare, gli studi in vivo sui modelli animali consentono invece di valutare l’effetto concertato su entrambi, osteoblasti e osteoclasti, e gli eventuali effetti metabolici che potrebbero influire sull’efficacia dei composti.

Studi effettuati su modelli murini sottoposti ad ovariectomia hanno mostrato come la somministrazione di fitoestrogeni rallenti notevolmente la perdita di osso e l’insorgenza della patologia osteoporotica dovuta all’intervento chirurgico di ovariectomia, confermando i dati precedentemente ottenuti in vitro.

Studi osservazionali sull’uomo

Sono, infine, stati effettuati studi osservazionali sull’uomo allo scopo di valutare l’effetto dell’introduzione della soia nella dieta alimentare. In particolare, studi epidemiologici in popolazioni consumatrici di soia e osservazionali su popolazioni con una dieta povera di soia e in cui è stata successivamente introdotta per un breve periodo, hanno mostrato un diminuito turnover osseo. La valutazione dei marcatori surrogati del metabolismo osseo (Osteopontina, Osteocalcina, Alcalina Fosfatasi Ossea, ecc) risultavano incrementati rispetto ad una popolazione controllo e/o rispetto ad una dieta povera di soia. Uno studio su 12 donne in menopausa, ad esempio, ha mostrato come l’ingestione di 1 L di latte di soia al giorno per 4 mesi inducesse un aumento della concentrazione di idrossiprolina, un costituente del collagene presente nell’osso.

Conclusioni

I dati in vitro, in vivo sui modelli animali e osservazionali sull’uomo, dimostrano come i fitoestrogeni possano essere considerati una valida alternativa naturale alla terapia ormonale sostitutiva a base di estroprogestinici, e possano essere impiegati per prevenire e trattare l’osteoporosi primaria post-menopausale minimizzando gli effetti collaterali dovuti alla terapia HRP.

Tuttavia, ai fini di una terapia sicura ed efficace, bisogna ancora chiarire delle cose:

  • Qual è il fitoestrogeno che presenta la maggior efficacia terapeutica?
  • Quali sono le dosi e i tempi di somministrazione ottimali a ottenere il maggior effetto terapeutico?
  • In che modo le differenze inter-paziente come età, metabolismo, dieta possono influenzare l’effetto dei fitoestrogeni?

Studi futuri ci aiuteranno a rispondere a queste domande fornendo, da un lato, una comprensione più ampia e approfondita dell’effetto dei fitoestrogeni nel metabolismo osseo, dall’altro una linea guida più precisa sull’uso di questi composti naturali nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi in donne in menopausa.

Referenze

  • Sirotkin AV1, Harrath AH. Phytoestrogens and their effects. Eur J Pharmacol. 2014.
  • Kolátorová L1, Lapčík O, Stárka L. Phytoestrogens and the intestinal microbiome. Physiol Res. 2018.
  • Kenneth DR Setchell, Eva Lydeking-Olsen. Dietary phytoestrogens and their effect on bone: evidence from in vitro and in vivo, human observational, and dietary intervention studies. The American Journal of Clinical Nutrition. 2003.
  • Stefka Pankova, Dobrina Tsvetkova. Role of phytoestrogens in prevention of osteoporosis. International Journal of Current Pharmaceutical Research. 2015.
  • Brenna J. Button, PharmD, and Nima Patel, PharmD, BCPS. Phytoestrogens for Osteoporosis. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism.
  • Riggs BL. The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. J Clin Invest. 2000.
  • Rietjens IMCM, Louisse J, Beekmann K. The potential health effects of dietary phytoestrogens. Br J Pharmacol. 2016.

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