Neurotrasmettitori

I neuroni comunicano tra di loro grazie alla trasmissione di impulsi elettrici o potenziali d’azione che passano da un neurone all’altro in corrispondenza delle sinapsi, dove cioè 2 neuroni si trovano a contatto. La maggior parte delle sinapsi centrali e periferiche dei vertebrati è costituita da sinapsi chimiche. Questo vuol dire che quando il segnale elettrico raggiunge la sinapsi, esso viene convertito in un segnale chimico. Quest’ultimo permetterà a sua volta la formazione di un nuovo impulso elettrico nel neurone “ricevente”. Le molecole in grado di svolgere il ruolo di segnali chimici a livello sinaptico sono definite neurotrasmettitori.

Ruolo dei neurotrasmettitori

Il ruolo dei neurotrasmettitori è quindi indispensabile per il funzionamento del cervello e la sopravvivenza dell’organismo. Essi regolano infatti qualsiasi attività fisiologica dell’organismo, dal controllo del respiro e del battito cardiaco, ai movimenti del corpo, nonché la concentrazione, i sentimenti di paura, stress, gioia, la sensazione di fame e sazietà.

Per poter funzionare i neurotrasmettitori hanno bisogno di trovare, sulla membrana della cellula post-sinaptica, recettori specifici, ai quali legarsi per scatenare la risposta appropriata. In base al tipo di recettore si avranno risposte differenti.

Sulla base della risposta che scatenano nella cellula post-sinaptica i neurotrasmettitori possono essere suddivisi in:

eccitatori: determinano depolarizzazione della membrana e quindi formazione di un potenziale d’azione;
inibitori: causano un’iperpolarizzazione della membrana, rendendo quindi la cellula più refrattaria a rispondere a stimoli eccitatori in quanto diventa più difficile superare la soglia per la formazione di un potenziale d’azione.
modulatori: spesso agiscono su più cellule contemporaneamente e tendono a modificare l’azione di altri neurotrasmettitori.

Per via dell’eccezionale varietà di molecole che agiscono come neurotrasmettitori, gli scienziati hanno stabilito alcune linee-guida per determinare quando una sostanza possa essere classificata come tale:

presenza nel neurone, generalmente essa è sintetizzata nel neurone stesso.
il rilascio di questa sostanza dipende dalla ricezione di stimoli appropriati da parte del neurone
presenza di recetori specifici sulla cellula post-sinaptica che ne permettano l’azione
presenza di un meccanismo di eliminazione dalla sinapsi.

Tipi di neurotrasmettitori

Sulla base della loro struttura chimica i neurotrasmettitori si dividono in 2 categorie principali:

Neurotrasmettitori classici: molecole a basso peso molecolare e ad azione rapida
Neuropeptidi: molecole di maggior peso molecolare e ad azione più lenta

Una terminazione nervosa può contenere entrambi i tipi di neurotrasmettitori ma è solitamente caratterizzata dal ruolo preponderante di una tipologia specifica. Sulla base del principale neurotrasmettitore rilasciato, è possibile classificare e studiare i neuroni delle diverse regioni del sistema nervoso.

Neurotrasmettitori classici

Questi neurotrasmettitori, a basso peso molecolare, determinano risposte acute nel sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi essi sono sintetizzati nel citoplasma della terminazione sinaptica e attivamente assorbiti dalle vescicole presinaptiche. All’arrivo di un potenziale d’azione il neurotrasmettitore è velocemente rilasciato ed agisce immediatamente sul terminale postsinaptico. L’azione che generalmente determina è l’apertura di canali ionici, con effetti eccitatori o inibitori. Le vescicole contenenti questi neurotrasmettitori sono continuamente riciclate e riutilizzate. I più importanti e più studiati neurotrasmettitori classici sono i seguenti.

Acetilcolina

L’acetilcolina è un neurotrasmettitore sia centrale che periferico. Ha generalmente un effetto eccitatorio ma può anche essere inibitoria, come in alcuni nervi periferici del sistema parasimpatico. L’acetilcolina è sintetizzata dall’enzima colina acetiltransferasi (ChAT) tramite trasferimento di un gruppo acetilico dall’acetilcoenzima A a una molecola di colina. Una volta nello spazio sinaptico essa è idrolizzata dall’enzima acetilcolinesterasi in acetato e colina. In questo modo la colina può essere recuperata dal terminale presinaptico e riutilizzata per produrre nuovamente acetilcolina.

I neuroni che secretano l’acetilcolina sono definiti colinergici, essi sono coinvolti in diverse funzioni; i principali sono:

I neuroni piramidali della corteccia motoria
Diversi neuroni dei gangli della base
I motoneuroni che innervano i muscoli scheletrici
I neuroni pregangliari del sistema nervoso autonomo

Recettori colinergici ionotropici

I recettori colinergici ionotropici vengono definiti anche recettori nicotinici poiché sono attivati anche dal legame con la nicotina. Essi si ritrovano al livello della placca neuromuscolare e nel sistema nervoso centrale. Nella placca neuromuscolare questi recettori sono permeabili a ioni sodio, potassio e, in minor misura, calcio. Il flusso netto entrante di ioni sodio determina una depolarizzazione della membrana postsinaptica (EPSP) di 70 mV.

I recettori nicotinici neuronali si trovano sia a livello post- che pre-sinaptico. Variano dai precedenti per via della loro struttura, in quanto costituiti da subunità differenti. In questo caso la loro apertura determina un aumento, diretto o indiretto, delle concentrazioni intracellulari di calcio; inoltre, a livello del terminale presinaptico modulano il rilascio di altri neurotrasmettitori.

Recettori colinergici metabotropici

I recettori metabotropici per l’acetilcolina sono anche definiti recettori muscarinici, in quanto possono essere legati e attivati dalla muscarina (un alcaloide di origine fungina). Fanno parte della categoria dei recettori associati a proteina G. Essi si ritrovano sia nel sistema nervoso centrale, dove sono importanti per le funzioni dei gangli della base e dell’ippocampo, sia nel sistema nervoso periferico, dove regolano diverse funzioni viscerali tra cui il battito cardiaco e la secrezione delle ghiandole esocrine.

Catecolamine

Le catacolamine fanno parte della categoria delle monoamine, cioè neurotrasmettitori derivati da aminoacidi che presentano un singolo gruppo aminico. Le due principali catecolamine sono la dopamina e la noradrenalina. La dopamina è secreta da interneuroni di diverse regioni del cervello, e dai neuroni della substantia nigra (sostanza nera) e dell’area tegmentale ventrale. La dopamina ha un effetto prevalentemente inibitorio ed un’azione prolungata. La noradrenalina è secreta da diversi neuroni del tronco encefalico e dell’ipotalamo, nonché da diversi neuroni postgangliari del sistema nervoso simpatico. Essa ha un effetto sia eccitatorio che inibitorio.

Tutte le catecolamine derivano dalla tirosina. A partire da questo aminoacido, l’enzima tirosina idrossilasi produce la dopamina attraverso un intermedio, L-DOPA, successivamente decarbossilato. A partire dalla dopamina viene sintetizzata la noradrenalina, tramite l’azione dell’enzima dopamina β-idrossilasi. Dalla noradrenalina deriva l’adrenalina, la quale tuttavia agisce raramente come neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale. Una volta secrete le catecolamine sono ricaptate tramite trasportatori ad elevata affinità, in sinporto con il sodio. Una volta ricaptate vengono catabolizzate tramite enzimi citoplasmatici e mitocondriali.

Recettori metabotropici per le catecolamine

Le catecolamine agiscono su recettori metabotropici associati ad AMP ciclico che possono causare sia depolarizzazione che iperpolarizzazione della membrana postsinaptica, in base al sottotipo che viene attivato.

Serotonina

La serotonina, o 5-idrossitriptamina, è anch’essa una monoamina. Essa deriva dall’aminoacido triptofano attraverso 2 passaggi ezimatici. La maggior parte dei neuroni serotoninergici si trova nel midollo allungato e nel ponte ed innervano diverse zone del cervello e del midollo spinale. Nel primo caso influenzano l’umore, nel secondo agiscono come inibitori del dolore. La serotonina agisce sia con un’azione eccitatoria che inibitoria e una volta rilasciata nello spazio sinaptico viene ricaptata da canali in simporto con il sodio.

Recettori serotoninergici ionotropici

Esiste una sola classe di recettori ionotropici per la serotonina, noti con il nome di 5-HT3. Sono recettori dimerici selettivi per i cationi. Questi recettori sono il bersaglio di diversi farmaci ansiolitici e antipsicotici.

Recettori serotoninergici metabotropici

Esistono almeno una decina di sottotipi di recettori metabotropici per la serotonina. Essi si trovano non soltanto nel sistema nervoso centrale ma anche periferico, nonché sulla muscolatura liscia. Influiscono su numerosi processi fisiologici quali l’attenzione, il ritmo circadiano e l’alimentazione.

Glutammato

Sembrerebbe che circa la metà delle terminazioni sinaptiche del sistema nervoso centrale contenga glutammato (o acido glutammico), il quale agisce sempre con effetti eccitatori.

La maggior parte del glutammato presente nella cellula deriva dal ciclo di Krebs, anche se può anche essere anche prodotto direttamente a partire dalla glutamina. Il glutammato rilasciato nello spazio sinaptico viene ricaptato tramite trasportatori ad alta affinità, in cotrasporto col sodio. Questo processo è estremamente critico in quanto un’eccitazione prolungata dei recettori glutammatergici può avere effetti citotossici. Per questo motivo alla ricaptazione del glutammato partecipa non solo il neurone pre-sinaptico, ma anche gli astrociti adiacenti alla sinapsi. Qui, l’enzima glutamina sintetasi converte il glutammato in glutamina che viene poi ritrasferita ai neuroni glutammatergici.

I neuroni glutamatergici sono ubiquitari nel sistema nervoso centrale. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore dei neuroni piramidali della corteccia e dell’ippocampo.

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Recettori ionotropici per il glutammato

I recettori ionotropici per il glutammato sono canali ionici tetramerici. Essi sono responsabili della maggior parte della trasmissione sinaptica eccitatoria rapida del sistema nervoso centrale. Vengono suddivisi in diverse categorie sulla base della loro sensibilità a diversi agonisti esogeni.

Distinguiamo:

Recettori AMPA: trasmettono correnti brevissime, a cinetica rapida. Sono rapidamente desensizzati a seguito di stimoli prolungati. Sono permeabili al sodio e al potassio e, in alcuni casi, al calcio.
Recettori per il kainato: anch’essi sono permeabili a sodio e potassio. Le correnti prodotte sono più lente e più piccole rispetto ai recettori AMPA.
Recettori NMDA: hanno un’affinità per il glutammato mille volte superiore rispetto ai recettori AMPA. Essi sono canali ad alta conduttanza permeabili a sodio, potassio e calcio. La corrente ionica ha una cinetica più lenta rispetto ai recettori AMPA, in parte per via dell’elevata affinità per il glutammato che comporta una lenta dissociazione dal recettore. Una carateristica di questi recettori è che essi vengono inibiti dagli ioni magnesio extracellulari. In stato di riposo, quando la membrana cellulare è iperpolarizzata, gli ioni magnesio entrano nel canale, inibendolo. Quando però la membrana viene depolarizzata, per esempio per via dell’attivazione dei recettori AMPA, gli ioni magnesio vengono espulsi e i recettori NMDA si attivano.

Recettori metabotropici per il glutammato

Questi recettori svolgono funzioni sia inibitorie che eccitatorie e si possono trovare sia a livello pre- che post-sinaptico. Si dividono in 3 gruppi. I recettori del primo gruppo sono associati a fosfolipasi (PLC) e sono eccitatori; i recettori degli altri 2 gruppi sono negativamente associati al cAMP e sono inibitori.

Acido γ-aminobutirrico (GABA)

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale, dove viene espresso dagli interneuroni, i quali regolano circuiti locali con azioni di feedback. Chimicamente si tratta di un γ-amminoacido, in quanto il gruppo carbossilico (COOH), sito all’estremità della catena, è separato dal gruppo amminico (NH2) da tre atomi di carbonio. La principale via di formazione del GABA è la decarbossilazione del glutammato, catalizzata dalla glutammato decarbossilasi. Nel sistema nervoso periferico, invece, il GABA può formarsi a partire dall’ornitina tramite due vie differenti.

Anche in questo caso sia i neuroni pre-sinaptici che gli astrociti circostanti possono ricaptare il GABA dallo spazio sinaptico e riciclarlo.

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Recettori ionotropici per il GABA

Esistono 2 categorie di recettori ionotropici per il GABA, distinti in base alle loro caratteristiche farmacologiche: recettori GABA_A, ubiquitari, e GABA_C, principalmente presenti nella retina. Essi sono entrambi pentamerici e si attivano in seguito al legame con 2 molecole di GABA. La loro attivazione comporta l’ingresso di ioni cloro nella cellula e di conseguenza una iperpolarizzazione della membrana, con conseguente inibizione del neurone post-sinaptico.

I recettori ionotropici per il GABA sono i bersagli di diversi farmaci, tra i quali i barbiturici e le benzodiazepine, i quali ne potenziano l’attività. I primi sono sedativi e antiepilettici, i secondi sono ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti. L’azione dei recettori GABA_A può essere potenziata anche dal legame con l’etanolo.

Recettori metabotropici per il GABA

Esiste solo una categoria di recettori metabotropici per il GABA: il recettore GABA_B. A livello centrale esso è localizzato sia nei neuroni che nelle cellule gliali, mentre a livello periferico ha una distribuzione tissutale varia (cellule gangliari, cellule muscolari lisce, fegato, utero). Questo recettore agisce tramite inibizione dell’adenilato ciclasi. L’effetto principale dell’attivazione di questo recettore è l’apertura dei canali potassio e conseguente iperpolarizzazione della membrana per via della fuoriuscita del potassio, secondo gradiente elettrochimico.

Neuropeptidi

I neuropeptidi caratterizzati fino ad oggi sono costituiti da 2 a poche decine di aminoacidi. Essi vengono sintetizzati al livello del corpo cellulare come prepropeptidi. A seguito della rimozione della sequenza segnale i propeptidi vengono immagazzinati in vescicole dell’apparato di Golgi all’interno delle quali sono presenti gli enzimi necessari (peptidasi) alla fase finale del loro processamento in neuropeptidi. Queste vescicole, dense e di grandi dimensioni, vengono trasportate al terminale sinaptico tramite l’azione dei microtubuli.

La liberazione dei neuropeptidi è calcio-dipendente e una volta nello spazio sinaptico vengono inibiti tramite l’azione di peptidasi legate sulla superficie esterna della membrana plasmatica.

Esistono moltissimi neuropeptidi nel sistema nervoso, è quindi difficile farne una classificazione o descriverne le numerosissime funzioni fisiologiche. Essi controllano l’umore, lo stress, la percezione del dolore, i comportamenti riproduttivi ecc. Sono per esempio dei neuropetidi gli ormoni ipotalamici come l’ormone di rilascio della tireotropina o l’ormone di rilascio delle gonadotropine. Una delle famiglie più note di neuropeptidi è quella delle endorfine o peptidi oppiodi, i quali legano gli stessi recettori sui quali agisce la morfina e sono implicati in meccanismi analgesici centrali.

Recettori metabotropici per i neuropeptidi

Questa è la famiglia più numerosa di recettori metabotropici. Sono proteine a sette passaggi transmembrana con elevata affinità per i loro ligandi. L’azione esercitata dal legame con i corrispettivi neuropeptidi è di solito lenta e prolungata nel tempo. Per esempio, essa può comportare modifiche nell’espressione di recettori neuronali, apertura o chiusura di canali ionici, modifiche nel numero o dimensione delle sinapsi.

Monossido di azoto (NO)

Un neurotrasmettitore che non rientra nelle 2 categorie principali è il monossido di azoto. La differenza fondamentale con le molecole descritte finora è che questa sostanza è un gas. Come sappiamo, i gas passano liberamente attraverso le membrane cellulari; esso non può quindi essere accumulato in vescicole, ed il suo rilascio non può essere controllato come per i neurotrasmettitori classici. Per questo motivo il monossido di azoto non agisce solo a livello della sinapsi del neurone che lo rilascia, ma si diffonderà nelle immediate vicinanze ed agirà su diversi neuroni e cellule gliali contemporaneamente. Nel neurone postsinaptico esplica la sua azione attraverso la formazione di GMP ciclico e avrà quindi degli effetti direttamente sulle funzioni metaboliche intracellulari invece che sul potenziale di membrana della cellula.

Esso è rilasciato principalmente in zone del cervello responsabili dei comportamenti a lungo termine e della memoria nonché a livello dell’ipotalamo.

Referenze

Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes
Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier