La neurogenesi ippocampale adulta indotta dall’attività fisica

I contributi dell’attività sportiva sul benessere fisico sono noti da tempo. È risaputo che la pratica motoria migliora il profilo muscolare, la respirazione, la circolazione sanguigna, la concentrazione di lipidi presenti nel sangue e permette di mantenere sotto controllo le riserve di grasso corporeo.

Probabilmente, però, è un aspetto assai meno noto la modalità attraverso cui lo sport è in grado di migliorare alcune capacità intellettive. Da recenti studi sembrerebbe infatti che svolgere esercizio fisico volontario, in particolare quello aerobico, aumenti la generazione di cellule del sistema nervoso anche negli adulti, a livello del giro dentato dell’ippocampo.

Questo processo viene definito neurogenesi ippocampale adulta ed esercita un’influenza positiva su numerose funzioni cognitive.

Nonostante la maggior parte degli studi in questo ambito siano stati effettuati su roditori, alcune evidenze suggeriscono che l’attività motoria possa indurre un effetto benefico analogo anche negli esseri umani^[1].

Questa possibilità resta ancora molto dibattuta, dal momento che sembrano influire molto le condizioni individuali dei soggetti in esame. A oggi, il grado di neurogenesi ippocampale adulta nell’uomo risulta ancora difficile da quantificare, anche se parrebbe minore rispetto a quella che si verifica nei roditori^[2].

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Cenni storici

Fino alla seconda metà del XX secolo si è creduto che, una volta concluso lo sviluppo, nell’encefalo mammaliano non potesse più esserci generazione di nuovi neuroni. Fu solo nel 1965 che gli scienziati Altman e Das proposero l’idea rivoluzionaria della neurogenesi post-natale nei roditori, sconvolgendo il dogma secondo cui il cervello adulto sarebbe una struttura post-mitotica, priva della capacità di rigenerare i neuroni. Ma che tale meccanismo riguardasse anche altri mammiferi, quali l’uomo, fu scoperto solo negli anni ’90, per merito del dr. Erikson^[3].

Da allora, questo processo ha suscitato grande interesse da parte della comunità scientifica.

Dove avviene la neurogenesi adulta

La neurogenesi adulta in roditori, primati non-umani ed esseri umani, avviene quasi unicamente in due aree cerebrali ben precise e circoscritte, definite durante lo sviluppo embrionale^{[3, 4, 5]}:

• la zona sub-ventricolare (SubVentricular Zone), da cui le cellule migrano verso il bulbo olfattivo;

• la zona sub-granulare (SubGranular Zone), le cui cellule neogenerate si vanno a collocare nello strato granulare del giro dentato dell’ippocampo.

Quest’ultima è la nicchia neurogenica di maggior interesse. Essa genera continuamente nuove cellule a livello dell’ippocampo. L’ippocampo è notoriamente coinvolto nei meccanismi di memoria^[6], apprendimento^[7] e di conseguenza, anche di molte risposte comportamentali, tra cui la flessibilità nell’esecuzione di nuovi compiti e le reazioni emotive.

In che modo viene influenzata la neurogenesi ippocampale adulta

La generazione di nuove cellule neurali nell’encefalo adulto non è un processo statico, bensì si tratta di un meccanismo unico di plasticità. Ragion per cui ha suscitato un così grande interesse da parte della comunità scientifica^{[2, 8, 9]}.

La neurogenesi ippocampale adulta è infatti dinamicamente modulata da molte condizioni fisiologiche, epigenetiche e ambientali. Essa è il risultato degli input sinaptici che riceve, i quali ne influenzano proliferazione, sopravvivenza, differenziamento e integrazione nei circuiti nervosi. Quest’ultima determina la funzione che tali cellule rivestiranno una volta mature^[10].

Tra i vari stimoli ambientali che influenzano questo processo si hanno, primi fra tutti, quelli dovuti all’arricchimento ambientale e all’attività fisica. È stato infatti osservato che quest’ultima esercita un’influenza positiva sulla neurogenesi ippocampale adulta nei roditori e, pertanto, sul consolidamento della memoria e sullo sviluppo delle abilità cognitive.

In modo analogo sembra influire l’ambiente arricchito (Enriched Environment). Con questo termine si intendono moltissime componenti, tra cui la stessa possibilità di utilizzare attrezzi per lo svolgimento di esercizio fisico ma anche la disponibilità di oggetti che stimolino la curiosità e l’esplorazione, nonché la presenza di una componente sociale, cioè l’interazione con altri individui^[10].

Stimoli ambientali e neurogenesi ippocampale adulta

Già nel 1999 una serie di studi pionieri in questo campo ha reso noto come l’effetto della corsa, più di quello di altri stimoli, si rivela efficace nell’incremento numerico di cellule neogenerate a livello del giro dentato dell’ippocampo dei roditori.

La sperimentazione, portata a termine dai ricercatori del Salk Institute, ha previsto l’isolamento di individui adulti, ciascuno esposto a stimoli di diversa natura. È stato poi misurato quantitativamente il tasso di neurogenesi, tramite BrdU (bromodeossiuridina), un marcatore delle cellule proliferanti (cioè in divisione).

I risultati hanno permesso di riscontrare un notevole incremento delle cellule positive alla BrdU nei tessuti degli individui sottoposti alla corsa. In questi soggetti, il tasso di sopravvivenza delle cellule neurogenerate è addirittura raddoppiato rispetto al caso di controllo^[5].

È stato anche riscontrato che nel caso di compromissione della neurogenesi, cioè laddove si verifica una drastica riduzione dei livelli proliferativi, dovuta a uno stato patologico dei soggetti, lo svolgimento di attività fisica permette di ripristinare un livello di proliferazione comparabile a quello degli animali wild type, cioè privi di tale deficit.

Considerazioni

Questi dati forniscono la conferma del fatto che l’attività fisica volontaria costituisce un potente stimolo alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule nervose generate in fase adulta. Tuttavia, tale effetto sembra essere limitato alla regione del giro dentato dell’ippocampo. Al contrario, nel bulbo olfattivo non è stato registrato alcun aumento nel processo di neurogenesi in seguito a stimolazione motoria^[12].

Fattori che incrementano la neurogenesi ippocampale adulta

L’effetto benefico che l’attività fisica esercita sulla neurogenesi ippocampale adulta è attribuibile all’azione agonistica di alcuni mediatori, responsabili dell’aumento della plasticità sinaptica (che ne consente il rimodellamento circuitale), nonché dell’espressione di fattori di crescita e di modificazioni della neurotrasmissione. Tra questi, l’incremento del rilascio di serotonina^[13] e dopamina esercitano un effetto regolatore positivo sulla genesi delle cellule dei granuli.

Infatti, la pratica motoria aumenta anche i livelli di sintesi del bFGF, il fattore di crescita dei fibroblasti, il quale gioca un ruolo chiave nella sopravvivenza e nel differenziamento delle cellule progenitrici^[5].

Inoltre, tra i mediatori coinvolti sono comprese anche le neurotrofine, in particolar modo il BDNF (fattore neurotrofico cerebrale). Di fatto, è stato dimostrato che alcuni stimoli ambientali come l’attività fisica e l’ambiente arricchito possono indurre un incremento nell’espressione del BDNF^{[12, 14, 15]}.

Il fattore neurotrofico cerebrale è una neurotrofina nota per i suoi effetti di promozione della sopravvivenza dei neuroblasti ed è altamente espresso dalle cellule dell’ippocampo.
Infatti, iniettando per 2 settimane il BDNF tale regione si riscontra un incremento nella neogenerazione di cellule dei granuli.

Fattori che riducono la neurogenesi ippocampale adulta

Al contrario, l’invecchiamento biologico porta a una riduzione del livello di neurotrofine: man mano che si avanza con l’età, le nicchie neurogeniche entrano sempre di più in quiescenza, cioè in uno stato di minore proliferazione cellulare, motivo per cui si riduce anche l’attività di neurogenesi^[9].

Tuttavia, alcune ricerche hanno confermato che l’esercizio fisico può giovare anche nei casi in cui l’attività della nicchia ippocampale risulta ridotta a causa dell’avanzare dell’età. Infatti, sottoponendo topi anziani alla pratica aerobica, è possibile ottenere un parziale recupero dei livelli di neurogenesi, incrementando soprattutto il numero di dendriti e la lunghezza delle diramazioni delle cellule neogenerate.

Il significato funzionale della neurogenesi ippocampale adulta

I neuroni derivanti dalla neurogenesi ippocampale adulta sono di grande rilevanza, in particolar modo per il pattern separation e per l’apprendimento spaziale ippocampo-dipendente^[16].

Effetti sull’abilità di pattern separation

Con il termine “pattern separation”, si intende la capacità di discriminare più stimoli con caratteristiche sovrapponibili. Spesso, infatti, coloro che mostrano un deficit nella neurogenesi sono portati a reagire in modo stereotipato a stimoli di natura simile e si rivelano quindi incapaci di riconoscerli come informazioni sensoriali distinte^[17].

Effetti sulla memoria

Quando si parla di apprendimento o memoria spaziale, invece, si intende la capacità di immagazzinare e integrare informazioni sensoriali dall’ambiente circostante, con lo scopo di riutilizzarle successivamente per orientarsi nello spazio^[18].

Gli effetti dell’attività fisica sulla memoria spaziale possono essere testati nei roditori grazie al test del labirinto acquatico di Morris. Tale modello sperimentale mira ad analizzare la capacità di orientamento dei soggetti, grazie alla presenza di una piattaforma (obiettivo dei topi) all’interno di una vasca dotata di riferimenti spaziali. Il test viene eseguito sia in presenza, sia in assenza di una certa condizione che nel nostro caso si configura con l’esecuzione dell’attività sportiva.

Risultati

Come mostra l’immagine a sinistra, è evidente che per gli individui in cui la neurogenesi non è stata compromessa e, ancor di più, per coloro che hanno beneficiato degli effetti dell’ambiente arricchito risulta facile ritrovare la piattaforma. Pertanto, costoro passano più tempo nel quadrante in cui sanno sia collocata questa e meno nelle altre regioni “non-target”; al contrario, i topi affetti da Alzheimer o, in generale, quelli caratterizzati da deficit nella neurogenesi, non riescono a ritrovare la piattaforma dal momento che non saranno stati in grado di immagazzinare nella memoria le informazioni spaziali necessarie per riorientarsi successivamente. Questi finiscono dunque per trascorrere la stessa percentuale di tempo sia nei quadranti target, sia in quelli non-target. Tuttavia, l’ambiente arricchito può esercitare un effetto positivo anche nei soggetti affetti da tali disturbi, che mostreranno un parziale recupero della neurogenesi e si comporteranno analogamente agli individui wild type^[18].

Ecco che un meccanismo che agisce a livello “microscopico” può influenzare aspetti “macroscopici” come il comportamento.

Effetti comportamentali

Il test X-maze, ad esempio, è un disegno sperimentale molto comune, impiegato per indagare gli effetti dell’attività motoria sul comportamento: alcuni topi vengono inseriti in un labirinto sospeso, che presenta alcune porzioni coperte e altre aperte; i soggetti sedentari, definiti come “ansiosi”, tenderanno a restare nella porzione chiusa del labirinto mentre i topi che sono stati sottoposti alla corsa saranno meglio disposti a muoversi anche nella parte aperta del labirinto.

Queste osservazioni chiarificano come la neurogenesi adulta abbia ripercussioni anche sulle reazioni emotive e sulle risposte comportamentali che da queste derivano, e dimostrano come tali risposte possano essere positivamente influenzate dalla pratica sportiva.

Potenziali terapeutici della neurogenesi adulta

Gli studi effettuati hanno anche lo scopo di indirizzare la medicina moderna verso nuovi approcci clinici, i quali, mirando all’incremento della neurogenesi e alla modulazione dell’attività delle cellule neogenerate, possono contribuire all’elaborazione di terapie finalizzate al trattamento di disturbi neurologici come l’epilessia, l’infarto cerebrale e i traumi di varia natura. È così che si stanno aprendo nuove prospettive di cura per disturbi un tempo considerati incurabili^[19].

Conclusioni

Tirando le somme, i risultati ottenuti dalle numerose ricerche nell’ambito della neurogenesi ippocampale adulta hanno dimostrato come l’esercizio fisico volontario porti a un complessivo innalzamento dei livelli di proliferazione, sopravvivenza e differenziamento neurale, influenzando così numerose funzioni cognitive, tra cui quelle coinvolte nei vari tipi di memoria e apprendimento ma anche svariate risposte comportamentali, come le reazioni emotive. Ecco perché l’importanza dello svolgimento di attività fisica non va sottovalutato. Anzi, visti gli innumerevoli benefici dovrebbe essere incoraggiato.

Referenze

1. Fabel K, Kempermann G. – Physical activity and the regulation of neurogenesis in the adult and aging brain – Neuromolecular. Med. 2008
2. Abdissa D, Hamba N, Gerbi A – Review Article on adult neurogenesis in humans – Science Direct. 2020.
3. Lafenetre P et Al. – The Beneficial Effects of Physical Activity on Impaired Adult Neurogenesis and Cognitive Performance– Frontiers in neuroscience. 2011.
4. Ming GL, Song H – Adult Neurogenesis in the Mammalian Brain: Significant Answers and Significant Questions – Neuron. 2011.
5. van Praag H, Kempermann G, Gage FH – Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus – Nature America. 1999.
6. Aimone JB, Wiles J, Gage FH – Computational Influence of Adult Neurogenesis on Memory Encoding – Neuron. 2009.
7. van Praag H et Al. – Exercise Enhances Learning and Hippocampal Neurogenesis in Aged Mice – Journal of Neuroscience. 2005.
8. Lledo PM, Alonso M, Gage FH – Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits – Nature Review Neuroscience. 2006.
9. Gonçalves JT, Schafer ST, Gage FH – Adult Neurogenesis in the Hippocampus: From Stem Cells to Behavior – The Cell. 2016.
10. Dengke K Ma et Al. – Activity-dependent extrinsic regulation of adult olfactory bulb and hippocampal neurogenesis – ANYA. 2009.
11. Kempermann G, Brandon EP, Gage FH – Environmental stimulation of 129/SvJ mice causes increased cell proliferation and neurogenesis in the adult dentate gyrus – Current Biology. 1998.
12. Brown J et Al. – Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis – Journal of Neuroscience. 2003.
13.  Brezun JM,  Daszuta A – Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats – Science Direct. 1999.
14. Bath K et Al. – Variant Brain-Derived Neurotrophic Factor (Val66Met) Alters Adult Olfactory Bulb Neurogenesis and Spontaneous Olfactory Discrimination – Journal of Neuroscience. 2008.
15. Binder DK, Scharfman HE – Brain-derived neurotrophic factor – Growth Factors. 2004.
16. Deng W, Aimone JB, Gage FH – New neurons and new memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and memory? – Nature. 2010.
17. Clelland CD et Al. – A functional role for adult hippocampal neurogenesis in spatial pattern separation – Science. 2009.
18. Anderson BJ et Al. – Exercise influences spatial learning in the radial arm maze – Physiol. Behav. 2000.
19. Taupin P. – Therapeutic Potential of Neural Stem Cells – Mol. Neurodegener. 2009.
20. Creer DJ et Al. – Running enhances spatial pattern separation in mice – PNAS. 2010.
21. Dupret D et Al. – Spatial Relational Memory Requires Hippocampal Adult Neurogenesis – Plos One. 2008.
22. Lafenetre P et Al. – Exercise can rescue recognition memory impairment in a model with reduced adult hippocampal neurogenesis – Front. Behav. Neurosci. 2010.