Il neuroblastoma è una forma tumorale che colpisce il sistema nervoso simpatico ed è molto comune nei bambini. L’incidenza della patologia è di circa 10 casi ogni milione di bambini (sotto i 15 anni), e per anno vengono diagnosticati circa 500 nuovi casi. Il 90% dei casi si manifesta in individui al di sotto dei 5 anni di età, il 30% di tutti questi casi incorre entro il primo anno di vita. L’età media della diagnosi è di 22 mesi.
Raramente può manifestarsi anche in individui adolescenti e negli adulti. Il neuroblastoma rappresenta circa il 15% di mortalità per cancro in pediatria. La sede di insorgenza può essere variabile; sono stati identificati neuroblastomi a carico del torace o del collo, a livello delle ossa (tra cui la colonna vertebrale), ma la ghiandola adrenale rappresenta uno dei più frequenti siti di sviluppo della patologia.
Insorgenza e sintomi
La sintomatologia può essere assente, o presente con:
- malessere generale;
- febbre;
- perdita di peso;
- dolore addominale.
L’insorgenza in sede toracica può determinare:
- disfagia;
- dispnea;
- compressione del torace.
Potendo il tumore svilupparsi nella ghiandola adrenale, può essere in grado di rilasciare catecolamine creando scompensi a livello cardio-circolatorio.
L’International Neuroblastoma Risk Group (INRG) stratifica i vari pazienti in base ad alcune caratteristiche, quali:
- l’età di insorgenza;
- la categoria istologica;
- il grado di differenziamento tumorale;
- lo status mutazionale di MYCN;
- le aberrazioni a carico del cromosoma 11;
- la presenza di ploidie.
Stadi del tumore e istologia
Considerando queste caratteristiche possiamo suddividere i tumori in 4 fasi:
- L1: tumore localizzato e rimovibile senza rischi tramite operazione chirurgica;
- L2: tumore localizzato ma con iniziale coinvolgimento di altri distretti (es. coinvolgimento di carotidi, aorta, bronchi e altri distretti). La resezione chirurgica comporta quindi dei rischi;
- M: malattia metastatica;
- MS: malattia metastatica in pazienti con meno di 18 anni con coinvolgimento di cute, fegato e midollo osseo.
Dal punto di vista istologico i neuroblastomi possono essere suddivisi in 3 famiglie a seconda dei tipi cellulari che li caratterizzano:
- neuroblastoma: neuroblasti coinvolti, assenza di cellule gangliari e poca presenza di stroma Schwannico;
- ganglioneuroblastoma: cellule gangliari predominanti con presenza di neuroblasti, stroma Schwannico poco presente;
- ganglioneuroma: cellule gangliari costituiscono la maggior parte del tumore. Neuroblasti assenti e coinvolgimento di stroma Schwannico.
La presenza e la funzione dello stroma Schwannico in questi tumori è molto dibattuta, ma sembra in alcuni casi favorire una prognosi migliore.
Diagnosi
La diagnosi del neuroblastoma non risulta essere semplice. Infatti, il 35% dei pazienti a cui viene diagnosticata la malattia presenta già metastasi ai linfonodi. Le tecniche diagnostiche maggiormente utilizzate sono:
- la tomografia computerizzata (TAC) che permette di valutare il coinvolgimento di vari distretti nella patologia;
- la risonanza magnetica per immagini (RMI) è importante per valutare la presenza di lesioni tumorali a livello spinale.
Una volta identificato il tumore, attraverso una biopsia, ne viene prelevato un campione per poter essere analizzato. L’utilizzo di tecniche di biologia molecolare, quale l’ibridazione in situ (FISH) e altre possono essere importanti per evidenziare ploidie, amplificazioni di N-MYC e in generale la presenza di aberrazioni cromosomiche. Il coinvolgimento della ghiandola adrenale, potrebbe determinare la presenza di aberrazioni cromosomiche e la presenza nelle urine di un quantitativo elevato di adrenalina.
Cause genetiche
Le cause di insorgenza di questa malattia ad oggi sono sconosciute e non sembrano particolarmente coinvolti fattori di tipo ambientale. Sono coinvolti alcuni geni, la cui mutazione sembra essere associata allo sviluppo della malattia. La genetica di questi tumori, rispetto ad altri ha un impatto meno determinante non essendo state caratterizzate molte mutazioni ricorrenti in questi tumori.
Le principali mutazioni evidenziate nei neuroblastomi sono a carico di:
- N-MYC, ALK, PHOX2B;
- delezioni a carico del cromosoma 1;
- aberrazioni a carico del cromosoma 17;
- attivazione dei recettori delle neurotrofine.
ALK è un recettore tirosin chinasico, spesso “up-regolato” in questa patologia. Tra le funzioni ha un ruolo importante nel differenziamento neuronale, nella proliferazione e nella sopravvivenza cellulare. In alcuni casi sono state evidenziate anche delle mutazioni puntiformi nel gene. Le mutazioni a carico di PHOX2B, un fattore di trascrizione, determinano generalmente inattivazione del gene e quindi inibizione delle sue funzioni. Deregolazioni a carico di LIN28, un RNA binding protein, comportano invece iper-attivazione di N-MYC, un membro della famiglia dei fattori trascrizonali di MYC. Inoltre, il gene di N-MYC risulta amplificato nel 30-40% dei neuroblastomi in fase avanzata. Quest’ultimo evento è spesso associato a prognosi infausta.
Delezioni nel cromosoma 1, a carico dell’oncosoppressore CHD5 sono legate ad un aumento della crescita tumorale. In circa l’80% dei neuroblastomi sono state identificate alterazioni del cromosoma 17, tra cui traslocazioni, anche associate ad altre riscontrate nei cromosomi 1 ed 11. Altri fattori ritenuti dai ricercatori importanti nella patogenesi della malattia sono i recettori delle neurotrofine (TrKA, TrKB, TrKC). L’attivazione del recettore TrKA, da parte del suo ligando Nerve Growth Factor (NGF) sembrerebbe determinare un incremento di differenziamento, pertanto alti livelli di TrKA sono correlati a un esito favorevole. A tal proposito alcuni neuroblastomi tendono a regredire o differenziare spontaneamente per motivi in fase di studio. Una delle ipotesi per cercare di spiegare questa insolita condizione è il possibile ruolo del pathway TrKA/NGF. Il recettore TrKB invece sembra avere un ruolo totalmente differente, poiché l’interazione con il suo ligando Brain Derived Neurotrofic Factor (BDNF) sembra promuovere la crescita del tumore.
Trattamento
La resezione chirurgica, quando possibile, rappresenta la principale strategia per combattere questo tumore. L’eliminazione della malattia residua, dopo la chirurgia, avviene tramite somministrazione di acido 13-cis-retinoico che favorisce il differenziamento cellulare. Qualora la resezione chirurgica non sia sufficiente a eradicare la malattia è indispensabile l’utilizzo di chemioterapici. I principali chemioterapici somministrati includono:
- Carboplatino;
- Doxorubicina;
- Ifosfamide;
- Melphalan;
- Vincristina;
- Topotecano.
La terapia molecolare bersaglio specifica di questi tumori è in fase di studio; tra i candidati in corso di studio abbiamo degli inibitori di mTOR, inibitori di Aurora chinasi A, inibitori di TrKB, inibitori dell’angiogenesi, inibitori di MDM2.
L’immunoterapia, una strategia molto importante e consueta nel trattamento di molte forme tumorali, prevede in questo specifico caso l’utilizzo di anticorpi monoclonali anti GD2, un ganglioside espresso sulla membrana delle cellule di neuroblastoma. Lo sviluppo di CAR-T utili al trattamento della patologia rappresenta un’altra frontiera in corso di studio.
Leggi anche: CAR-T contro il Neuroblastoma
Referenze
- Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica – Neuroblastoma
- Colon N. et all – Neuroblastoma – Advance in Pediatrics – https://doi.org/10.1016/j.yapd.2011.03.011
- Haase G. – Current Aspects of Biology, Risk Assessment and Treatment of Neuroblastoma
- Qiu Bo et all – Neuroblastoma: Biological Insight Into a Clinical Enigma – nature.com/articles/nrc1014
- Maris J. et all – Neuroblastoma – 10.1016/S0140-6736(07)60983-0
- Kyle J., Dai Chung H. – Neuroblastoma: Tumor Biology and Its Implications for Staging and Treatment – mdpi.com/2227-9067/6/1/12
- Verissimo Carla S., Molenaar Jan J., Fitzsimons Carlos P. – Neuroblastoma therapy: what is in the pipeline? – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21971288/
- Associazione Italiana Ricerca sul Cancro – Neuroblastoma
- Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma and Ganglioneuroma – Stanford Medicine
