Morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease-AD) è una patologia neurodegenerativa e rappresenta la forma più comune di demenza senile. Il termine “demenza” è oggi comunemente utilizzato per indicare una sindrome patologica (insieme di sintomi) dovuta a molteplici fattori. Nel caso specifico delle demenze si parla di un progressivo declino delle facoltà mentali (memoria, linguaggio, problem-solving e altre capacità cognitive) tale da compromettere la normale vita di tutti i giorni.

“Alzheimer’s is the cleverest thief, because she not only steals from you, but she steals the very thing you need to remember what’s been stolen” Jarod Kintz.

Dati epidemiologici

Dalle più recenti stime epidemiologiche del Ministero della Salute è emerso come, ad oggi, la malattia di Alzheimer rappresenti il 60-80% dei casi di demenza. Inoltre, secondo il Rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e dell’Alzheimer Disease International, l’AD è in costante aumento nella popolazione generale ed è stata definita come una priorità mondiale della salute pubblica.

“Nel 2010, 35,6 milioni di persone risultavano affette da demenza con stima di aumento del doppio nel 2030, del triplo nel 2050, con 7,7 milioni di nuovi casi all’anno (1 ogni 4 secondi) e con una sopravvivenza media, dopo la diagnosi, di 4-8-anni. La stima dei costi è di 604 miliardi di dollari all’anno con incremento progressivo e continua sfida per i sistemi sanitari. Tutti i Paesi devono includere le demenze nei loro programmi di salute pubblica. A livello internazionale, nazionale, regionale e locale sono necessari programmi e coordinamento su più livelli e tra tutte le parti interessate.”

L’età rappresenta uno dei principali fattori di rischio per l’insorgenza delle demenze senili come l’AD e, considerato il costante aumento dell’età media della società, si prevede un preoccupante impatto del fenomeno. I dati suggeriscono, infatti, come con l’andare del tempo e con l’invecchiamento progressivo della nostra popolazione, questo potrebbe diventare uno dei problemi più rilevanti della sanità pubblica. È stata effettuata una stima dell’indice di vecchiaia all’inizio del 2016 da cui risulta un numero pari a 161,1 persone di circa 65 anni e oltre, in rapporto a 100 giovani con meno di 15 anni.

Secondo alcune previsioni, i casi di demenza potrebbero aumentare notevolmente o addirittura triplicarsi nei prossimi 30 anni.

L’impatto del fenomeno, anche sul piano economico e pubblico, è facilmente intuibile. In più, sebbene ad oggi la ricerca abbia fatto grandi passi in avanti nelle terapie farmacologiche e nel trattamento delle demenze come la malattia di Alzheimer, e tanto si sta ancora facendo, le strategie terapeutiche (farmacologiche, psicosociali e assistenziali) attualmente disponibili non sono ancora risolutive.

L’invecchiamento cerebrale sembra essere influenzato anche da alterazioni del microbiota. Per ulteriori informazioni cliccare sul link:

Leggi anche: Un microbioma alterato dal rumore cronico accelera l’invecchiamento cerebrale

Storia

Auguste Deter: il primo caso documentato di AD

La malattia di Alzheimer è stata descritta per la prima volta nel 1906 come “demenza presenile” dallo psichiatra tedesco Alois Alzheimer. Nel 1901, il medico aveva osservato la paziente Auguste Deter con un progressivo decadimento delle funzioni cognitive (memoria, comprensione, comportamenti imprevisti). Mostrandole degli oggetti, per poi domandarle cosa le avesse indicato, non riusciva ad ottenere dalla paziente alcuna risposta e morì dopo 5 anni. In fase post-mortem, il Dottor Alzheimer analizzando il tessuto cerebrale della donna tramite tecniche istologiche, così descrisse: “numerosi piccoli foci causati dalla deposizione di materiale peculiare sono presenti nella corteccia”, oggi conosciute come placche senili, e ancora “cambiamenti molto peculiari delle neurofibrille”, oggi riconosciuti come tangles neurofibrillari.

Negli anni successivi vennero registrati altri 11 casi simili e nel 1910 lo psichiatra tedesco Emil Kraepelin inserì la patologia nel suo “Manuale di Psichiatria” definendola come “Malattia di Alzheimer” o “Demenza Presenile”. Solo dopo il 1977 tutte le forme precoci e tardive di Alzheimer vennero racchiuse all’interno della medesima accezione.

Cause

Fattori responsabili del processo patogenetico: proteina Aβ e proteina Tau

L’AD è tipicamente caratterizzata dalla deposizione extracellulare del peptide Aβ amiloide e dall’accumulo intracellulare della proteina Tau.

La proteina Aβ è fisiologicamente sintetizzata dai neuroni della corteccia cerebrale. Tuttavia, dopo aver svolto la propria funzione, viene rapidamente degradata. È il prodotto di clivaggio di una grande proteina transmembrana, la proteina precursore amiloide o APP, codificata dal gene medesimo presente sul cromosoma 21. Il processo di degradazione della proteina APP vede coinvolti tre enzimi proteolitici: α-, β- e γ-secretasi.

Le ultime due, coinvolte nella via amiloidogenica tossica, sono responsabili dell’accumulo della proteina Aβ e dello sviluppo della patologia. Fisiologicamente, infatti, l’ α-secretasi effettua un taglio proteolitico all’interno della sequenza amminoacidica 1-42 formando e liberando, dopo l’azione della γ-secretasi, i due sottoprodotti solubili sAPP (con un importante ruolo nella sopravvivenza, nella neuroprotezione e nella plasticità neuronale) e il frammento C83.

Quando, invece dell’ α-secretasi intervengono prima la β-secretasi e in seguito la γ-secretasi a livello della porzione C-terminale vengono liberati due peptidi insolubili tossici, Aβ40 e Aβ42. Questi si aggregano nella porzione extracellulare, in particolare della sostanza grigia della corteccia cerebrale, formando le placche amiloidi.

Fig.2 Calderon-Garcidueñas et al. Handb Clin Neurol. 2017. (A) Sezione con colorazione ematossilina/eosina in cui si osservano le placche Aβ amiloidi. (B) Immuno-localizzazione della proteina Aβ; si osserva un denso deposito al centro della placca senile. La zona più chiara attorno alla porzione centrale contiene macrofagi. (C) Placche senili “cotton-wool” dopo colorazione con ematossilina/eosina; nessun aggregato macrofagico e nessun deposito denso della proteina. (D) Placche senili “cotton-wool” omogenee, senza alcuna differenza di densità, dopo immuno-localizzazione della proteina Aβ. (E) Deposito diffuso dopo immuno-localizzazione della proteina Aβ. (F) Deposito di Aβ dopo immuno-localizzazione specifica per Aβ; si osservano anche neurofibrille extracellulari, che reagiscono allo stesso anticorpo per Aβ, dette TAAD (tangle-associated amyloid deposit).

La proteina Tau, invece, codificata dal gene MAPT localizzato sul cromosoma 17, regola la polimerizzazione dei neurotubuli, cui si lega tramite specifiche sequenze amminoacidiche e promuove la crescita dei neuroni. La proteina agisce nella forma defosforilata; la fosforilazione di Tau, infatti, induce il suo distacco dai neurotubuli che in tal modo, depolimerizzando, perdono struttura e funzione. Inoltre, essendo principalmente localizzata negli assoni neuronali e nelle sinapsi dendritiche, quando si accumula diventa insolubile, si aggrega e forma in sede intracellulare delle neurofibrille definite tangle neurofibrillari compromettendo la vitalità neuronale.

Fig.3 Calderon-Garcidueñas et al. Handb Clin Neurol. 2017. (A) Tangle neurofibrillare nel corpo cellulare di un neurone marcato con ematossilina/eosina. La natura fibrillare del tangle (blu) è chiaramente visibile. (B) Tracce di tangle extracellulari nella corteccia entorinale, dopo colorazione con ematossilina/eosina. (C) Aggregato della proteina Tau in un neurone. Le frecce indicano come i tangle neurofibrillari riempiano il corpo cellulare del neurone. Si osservano depositi della proteina Tau anche nei dendriti cellulari. (D) Tangle-associated neuritic cluster (TANC). I neuriti si raggruppano attorno alle tracce dei tangle neurofibrillari.

Classificazione

La malattia di Alzheimer è solitamente classificata come patologia sporadica e comunemente insorge in soggetti anziani (late-onset AD: LOAD). Raramente risulta essere strettamente dipendente dalla genetica e insorge precocemente in soggetti giovani, generalmente prima dei 60 anni (early-onset AD: EOAD).

EOAD e genetica

Le mutazioni dominanti coinvolgono solitamente geni coinvolti nel metabolismo della proteina APP. In particolare, i tre geni principalmente implicati nella patogenesi della malattia sono: PSEN1 e PSEN2 (che regolano le funzioni della γ-secretasi), e APP. Nella trisomia 21, l’AD potrebbe essere causata dalla presenza di una triplice copia dell’APP; sono stati registrati anche casi di microduplicazioni del gene APP.

LOAD e fattori di rischio modificabili e non

Diversamente dalla forma giovanile di AD, causata da mutazioni genetiche, la forma sporadica si sviluppa come risultato di molteplici fattori di rischio, cui si aggiunge spesso una storia familiare. L’ereditabilità dell’AD è stata, infatti, stimata al 58-79%.

A parte la familiarità della patologia, i principali fattori di rischio non modificabili per l’insorgenza della late-onset AD sono rappresentate dall’età e da variazioni genetiche a carico del gene dell’apolipoproteina E. 

Età

L’età è il maggior fattore di rischio e la percentuale di affetti sale con l’avanzare dell’età dei soggetti: 3% tra i 65 e i 74 anni; 17% tra i 75 e gli 84 anni e 32 % 85 anni ed oltre. Nonostante questo, l’età non è il fattore determinante.

Familiarità

Anche la storia familiare è un fattore di rischio importante per l’insorgenza della malattia di Alzheimer. Nonostante non sia sufficiente ad indurre la patologia, è stato attestato che individui che hanno un genitore, un fratello o una sorella con AD hanno più probabilità di svilupparla. Il rischio aumenta se i parenti affetti sono più di uno. In questo scenario, sia la genetica che i fattori legati alla condivisione dell’ambiente e dello stile di vita giocano un ruolo determinante.

Gene dell’Apolipoproteina E

L’apolipoproteina E (ApoE) è una proteina multifunzionale principalmente coinvolta nel metabolismo degli acidi grassi. In particolare, ApoE è una delle componenti delle lipoproteine a densità intermedia (IDL) ed è in grado di mediare la distribuzione degli acidi grassi e il metabolismo del colesterolo nelle cellule dei tessuti periferici.

Nel sistema nervoso centrale, invece, è prodotto principalmente dagli astrociti e trasporta il colesterolo nelle cellule nervose. Attraverso specifici recettori presenti sulla superficie cellulare, infatti, è in grado di mediare il trasporto dei lipidi all’interno delle cellule. Inoltre, interagendo col peptide idrofobico β-amiloide (Aβ) ne influenza metabolismo e funzione.

È proprio questo legame che si pensa possa dare origine a eventi tossici che portano alla disfunzione sinaptica e alla neurodegenerazione. In base alle diverse isoforme, tale interazione può indurre l’aggregazione o la clearance di Aβ e influenzare, in modo diverso, altri meccanismi quali il trasporto dei lipidi cerebrali, il metabolismo del glucosio, la segnalazione neuronale, la neuroinfiammazione e la funzione mitocondriale.

ApoE è composto da 299 amminoacidi e ha una massa molecolare di ~ 34 kDa. Le differenze tra le isoforme di ApoE sono limitate agli aminoacidi 112 e 158, dove sono presenti sia la cisteina che l’arginina: ApoE2 (Cys112, Cys158 ), ApoE3 (Cys112, Arg158) e ApoE4 (Arg112, Arg158). Le singole differenze di amminoacidi in queste due posizioni influenzano la struttura delle isoforme di ApoE e influenzano la loro capacità di legare i lipidi, i recettori e Aβ.

Tra le tre isoforme, ApoE4 rappresenta un fattore di rischio altamente significativo sia per la LOAD che per l’EOAD con un rischio di malattia che incrementa di tre volte con APOE4 in eterozigosi e di 10 volte in omozigosi. Nonostante studi abbiano dimostrato che una buona fetta di pazienti affetti da AD abbia l’APOE4, ereditare l’APOE4 non ne assicura l’insorgenza. Oltre a APOE4, la Genome Wide Association (GWA) ha identificato variazioni genetiche associate alla patologia su altri 20 loci differenti.

Oltre ai fattori di rischio “non modificabili” se ne associano altri che possono essere modificati durante la vita: le malattie cardiovascolari; l’educazione; il coinvolgimento sociale e cognitivo e i traumi cerebrali (Traumatic Brain Injury o TBI). Diversi studi hanno, infatti, evidenziato come una dieta salutare e un continuo allenamento sia del corpo che della mente possano ridurre il rischio di declino cognitivo.

Patologie cardiovascolari

La salute del nostro sistema nervoso centrale dipende da quella del nostro cuore e di tutto il sistema cardiovascolare. Nonostante il cervello sia solo il 2% del nostro peso corporeo, esso consuma circa il 20% dell’ossigeno e dei nutrienti presenti nel nostro organismo. Un cuore sano assicura un buon approvvigionamento di sangue al nostro cervello!

Patologie come il diabete in cui ci sono alterati livello di glucosio, o anche l’ipertensione, l’obesità e le ipercolesterolemie sono fattori associati ad incrementato rischio di demenza.

Una dieta salutare e della sana attività fisica, così come ridotti livelli di fumo e alcol, riducono il rischio di demenza.

Educazione

Alcuni ricercatori sostengono che un maggior numero di anni di educazione consenta di generare una più grande “riserva cognitiva”, intesa come inclinazione del nostro cervello ad essere flessibile e a fare un uso efficiente dei network sinaptici. Questo permetterebbe di continuare ad essere in grado di portare a termine azioni di routine giornaliera nonostante il possibile danno cerebrale causato dalle placche. Svolgere un lavoro mentalmente stimolante ed essere coinvolti in attività mentalmente stimolanti potrebbe contribuire ad assicurare in futuro un buon reservoir cognitivo. In più possedere una buona educazione, nella maggior parte dei casi, incrementa l’attitudine ad un corretto comportamento alimentare riducendo potenzialmente il rischio di patologie cardiovascolari.

Coinvolgimento sociale e cognitivo

Sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora conosciuto, alcuni studi suggeriscono che anche rimanere socialmente e mentalmente attivi supporta la salute mentale e può ridurre il rischio di AD e altre forme di demenza.

Traumi cerebrali (Traumatic Brain Injury o TBI)

Il TBI è la distruzione delle normali funzioni cerebrali a causa di un trauma dovuto alla penetrazione di un oggetto estraneo nel cranio, come nel caso di cadute o incidenti stradali.

In base alla severità del TBI, esso viene classificato in leggero, moderato o grave ed è stato dimostrato come TBI moderati e gravi con perdita di coscienza e amnesia post-traumatica per 24 ore o più incrementino il rischio di sviluppare certe forme di demenza come la malattia di Alzheimer.

Sintomi

Un cervello adulto sano contiene circa 200 bilioni di neuroni, con lunghe estensioni nervose efficientemente connesse tra loro tramite sinapsi e responsabili della formazione di circuiti su cui vengono “registrate” le informazioni. Le informazioni e i segnali viaggiano attraverso le connessioni sinaptiche creando la base per la memoria, le sensazioni, le emozioni, i movimenti e le attitudini di ognuno di noi.

Nei pazienti affetti da AD, invece, si instaura un processo degenerativo causato dall’accumulo delle due proteine in sede intra- ed extracellulare che interferisce col passaggio di nutrienti ed altre molecole causando, in prima battuta, la distruzione della sinapsi e la perdita del circuito sinaptico e, infine, la morte neuronale. Tra l’altro, la presenza della forma tossica di Aβ e Tau, attivando il sistema immunitario del sistema nervoso centrale rappresentato dalla microglia, induce un’infiammazione cronica con incremento dello stress ossidativo.

Diversi studi hanno dimostrato come il processo neurodegenerativo abbia inizio circa 10 anni prima della comparsa dei primi sintomi della malattia. È quando l’organismo non riesce più a compensare questi difetti che inizia a manifestarsi un leggero declino cognitivo.

I sintomi dei pazienti affetti possono variare notevolmente, anche se le differenze tra pazienti EOAD e LOAD, nonostante le cause scatenanti siano diverse, possono, invece, essere veramente molto sottili. Esse si modificano nel corso degli anni inducendo l’avanzamento della malattia da lieve a severa in linea col tasso di danno neuronale e l’indebolimento progressivo dell’attività sinaptica e cognitiva.

Le tre fasi..

• fase lieve della malattia la maggior parte dei pazienti è in grado di svolgere indipendentemente tutte le attività, anche se spesso richiedono un certo grado di assistenza. Molto spesso riescono a guidare, lavorare e svolgere attività di routine.
• fase moderata, che per la maggior parte è la più lunga, i pazienti iniziano ad avvertire confusione, difficoltà nelle attività giornaliere e iniziano a subire dei cambiamenti del comportamento e della personalità, inclusi sospetto e agitazione.
• fase severa, i soggetti hanno costante necessità di assistenza anche per le attività come lavarsi o vestirsi e in alcuni casi l’abilità di comunicare inizia a ridursi. In questa fase, gli effetti della neuropatogenesi dell’AD iniziano a colpire anche la salute fisica: il danno cerebrale coinvolge le aree del movimento, della vista, ecc. Avendo dei movimenti limitati trascorrono, quindi, gran parte del loro tempo a letto, sviluppando tutta una serie di altri fastidi come piaghe, infezioni della pelle, sepsi. Il tentativo del sistema immunitario di combattere le infezioni sfocia spesso in un incremento dello stato infiammatorio che colpisce alcuni organi.

Diagnosi

Fare diagnosi di Alzheimer richiede una valutazione del medico molto accurata e approfondita che abbraccia diversi fattori. Spesso ci vogliono dei giorni o addirittura delle settimane perché il clinico arrivi ad una diagnosi certa. Non esiste, infatti, un test unico che consenta di fare diagnosi di AD, visto il carattere multifattoriale della patologia. Spesso il medico utilizza tutta una serie di approcci e analisi per la diagnosi:

• descrizione dei sintomi e di presunti cambiamenti comportamentali e psichici;
• descrizione dei sintomi da parte di una persona cara che abbia osservato i cambiamenti nel corso del tempo;
• analisi della storia familiare;
• test neurologici e fisici (valutazione dei riflessi, tono e forza muscolare, abilità di alzarsi dalla sedia e camminare attraverso la stanza, vista e udito, coordinazione ed equilibrio);
• test mentali e neuropsicologici (test che valutano la memoria ed altre attitudini messe a confronto con pazienti della stessa età e livello di educazione);
• esami del sangue (per escludere eventuali altre cause come problemi alla tiroide o deficienze vitaminiche);
• in alcuni casi, il brain imaging (valutazione della presenza della proteina Aβ e della proteina Tau) tramite positron emission tomography o PET che valutano, oltre alla presenza delle proteine tossiche, anche aree della corteccia in cui i nutrienti non vengono metabolizzati a sufficienza (zona di atrofia cellulare) generando in tal modo dei pattern di degenerazione cerebrale tipici della patologia in questione.

Cure e trattamenti attuali e futuri della malattia di Alzheimer

Nonostante la ricerca abbia fatto grandi passi in avanti e stia attualmente facendo tanti sforzi per trovare la cura alla patologia, al momento non esiste alcuna opzione farmaco-terapeutica per la prevenzione e il trattamento. Non esistono, infatti, terapie risolutive ma solo trattamenti in grado di limitarne i sintomi cercando, ad esempio, di controbilanciare il disturbo neurologico dovuto al difetto nella neurotrasmissione, come nel caso degli inibitori delle colinesterasi (CIs) o di alleviare i sintomi comportamentali tramite trattamenti antipsicotici e antidepressivi.

La ricerca si sta focalizzando anche sulla generazione di composti che siano in grado di agire sulla causa della malattia, i depositi della proteina Aβ e quelli della proteina Tau.

Quali terapie, dunque, ad oggi in uso?

Approcci sintomatici

Inibitori delle colinesterasi (CIs)

L’ipotesi colinergica della malattia sostiene che il primo sistema neuronale ad essere colpito dalla degenerazione sia proprio il sistema colinergico, portando alla morte delle cellule nervose e al declino delle funzioni cognitive (come la memoria) e non (come alcuni sintomi neuropsichiatrici).

Per questo motivo una delle strategie attualmente in uso consiste nell’incrementare e potenziare il sistema colinergico bloccando l’attività degli enzimi responsabili della degradazione dell’acetilcolina, le colinesterasi. I farmaci considerati di prima linea nel trattamento dell’AD (lieve ed intermedia) sono:

• donepezil
• rivastigmine
• galantamine

Gli studi effettuati hanno mostrato un miglioramento nelle condizioni dei pazienti trattati con CIs a 6 e 12 mesi, con benefici nelle funzioni cognitive globali, dalla memoria alla capacità di svolgere normali attività di routine in totale autonomia. Nessuna differenza è stata osservata, tuttavia, tra i tre farmaci; il donepezil è ad oggi stato approvato anche per il trattamento dell’AD severa.

La tacrina è un’altra molecola, approvata nel 1993 e in passato impiegata per trattare la malattia, ma ad oggi non più utilizzata a causa dei suoi effetti epatotossici.

Gli effetti avversi al fegato e al sistema gastro-intestinale sono stati evidenziati anche in seguito a trattamento ad alte dosi di donepezil, rivastigmine e galantamine. Laddove possibile, è quindi consigliabile iniziare il trattamento in fase precoce con basse dosi di CIs: uno studio di 52 settimane che ha valutato l’efficacia del rivastigmine in pazienti con malattia di Alzheimer, lieve e moderata/severa, mostra, infatti, come i pazienti che avevano iniziato il trattamento 6 mesi più tardi rispetto alla diagnosi mostrassero degli effetti terapeutici minori rispetto ai pazienti trattati immediatamente dopo la diagnosi.

Antagonista dell’N-Metil-D-aspartato

Il memantina è un antagonista non competitivo a moderata affinità dei recettori N-Metil-D-aspartato (NMDA), recettori ionotropici in grado di legare l’acido glutammico e con un ruolo nella plasticità sinaptica e nella memoria. Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio dell’encefalo; un’eccessiva eccitazione neuronale può, tuttavia, indurre effetti tossici. L’azione terapeutica della memantina è proprio legata al legame inibitorio di questo recettore. Vari studi dimostrano l’efficacia terapeutica della memantina, con notevole riduzione dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza. Gli unici effetti avversi registrati sono stati stordimento, mal di testa e stato confusionale; in pochi casi anche agitazione.

Terapie combinate

L’utilizzo di memantina e donepezil in pazienti con moderata o severa AD ha mostrato significativi benefici nelle funzioni cognitive, nel linguaggio, nel comportamento.

Terapie e cure dei sintomi psicologici e comportamentali

In base alla maggior parte degli studi osservazionali, i sintomi comportamentali e psicologici della demenza (BPSD) possono essere suddivisi in 4 categorie in base ai sintomi:

• psicosi (es. delusione; 38% dei pazienti);
• sintomi affettivi (es. ansia e depressione; 59% dei pazienti);
• iperattività (es. aggressività; 64% dei pazienti);
• apatia (65% dei pazienti)

Tra i farmaci attualmente in uso troviamo gli inibitori del re-uptake di Serotonina (fluoxetina; sertralina; paroxetina; citalopram; fluvoxamina), un ormone coinvolto nel piacere. Essi rappresentano i più efficaci farmaci per trattare la depressione in pazienti affetti da AD.

Mirtazapina, venlafaxina e duloxetina sono invece farmaci combinati selettivi per Noradrenalina e Serotonina. Studi dimostrano l’efficacia di questi farmaci non solo nel trattamento della depressione ma anche della psicosi e dell’agitazione, anche se questi ultimi vengono maggiormente trattati con farmaci antipsicotici più specifici come l’olanzapina, risperidone, ziprasidone ecc. Nonostante i benefici apportati, sono stati registrati effetti avversi legati al sistema cerebrovascolare, nonché ad aumentato rischio di fratture e polmonite e, nel caso di alte dosi, anche di morte.

Le benzodiazepine sono usate per ridurre l’agitazione e l’ansia, anche se nei soggetti più anziani si è visto abbiano l’effetto opposto, inducendo un aumento dell’agitazione. Anche in questo caso alte dosi o l’uso prolungato del farmaco possono provocare effetti avversi, come accelerare il declino cognitivo e funzionale.

Visti i benefici ma anche gli effetti collaterali dell’uso di questi farmaci, c’è urgente necessità di sviluppare nuovi composti che agiscano, efficacemente, a monte della patologia.

Approcci “disease-modifying” dell’AD

Riduzione di Aβ

Le proteine Aβ e Tau sono i principali target delle terapie cosiddette “disease-modifying”. Lo scopo di queste terapie è:

• ridurre la sintesi delle due proteine;
• prevenire la formazione degli aggregati o il misfolding (errato ripiegamento in una conformazione non funzionale o tossica) delle stesse;
• neutralizzare o rimuovere gli aggregati proteici tossici;
• combinare alcune di queste strategie.

Ma quali sono i farmaci ad oggi approvati e utilizzati e quali sono i loro meccanismi d’azione?

Tramiprosate

Un glicosamminoglicano 3-ammino 1-acido propanosulfonico, il tramiprosate è un inibitore ancora sotto sperimentazione. Inizialmente era giunto alla fase III della sperimentazione clinica, ma successivi risultati contrastanti hanno indotto a interrompere gli studi.

Esso agisce interferendo con il legame tra glicosamminoglicani e la proteina Aβ. D’altro canto è stato osservato essere in grado di promuovere un’aggregazione anomala della proteina Tau nelle cellule nervose dimostrando l’importanza di testare tutti i nuovi farmaci su entrambe le patologie Tau e Aβ.

Colostrinina

Inibisce l’aggregazione di Aβ e ne riduce la neurotossicità, migliorando le capacità cognitive nei modelli animali. Nonostante il trial di fase II abbia dimostrato di indurre un miglioramento in pazienti affetti da malattia di Alzheimer per un periodo di circa 15 mesi, il beneficio diminuiva nei successivi 15 mesi.

Scillo-inositolo

È una molecola in grado di stabilizzare gli aggregati di Aβ riducendo la sua tossicità nell’ippocampo. Nonostante uno studio di 18 mesi abbia dimostrato l’efficacia del farmaco, la valutazione del follow-up della terapia a lungo termine non ha dato sufficienti evidenze che abbiano consentito di accettare o rifiutare lo scillo-inositolo come farmaco anti-AD.

Farmaci interferenti coi metalli (Zinco e Rame)

Zinco e Rame sono metalli coinvolti nell’aggregazione di Aβ42. Sono, quindi, stati prodotti farmaci chelanti zinco e rame che mostrano di inibire l’aggregazione di Aβ sia in vitro che in vivo. PBT2 è un farmaco di seconda generazione chelante sia zinco che rame e in grado di inibire l’oligomerizzazione tossica di Aβ. Studi di fase II di questo farmaco hanno mostrato effetti benefici su pazienti affetti con miglioramento a lungo termine rendendolo un buon candidato per le fasi successive dello studio.

Farmaci selettivi per la riduzione dell’ Aβ

Sono farmaci che inibiscono l’attività degli enzimi coinvolti nella produzione della proteina Aβ, come α- e β- secretasi.

BACE1 è il gene codificante la β-secretasi che, tuttavia, oltre a svolgere la sua attività enzimatica sulla proteina APP ha importanti ruoli fisiologici. Per questo motivo l’impiego di farmaci anti- β-secretasi potrebbe avere effetti tossici sull’organismo. In più esiste una problematica legata alla dimensione della molecola che trova difficoltà nell’attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il target. Gli inibitori di β-secretasi hanno mostrato di ridurre gli aggregati di Aβ. Tuttavia, a causa degli effetti avversi riscontrati, solo pochi di questi inibitori sono entrati nei trials clinici, la maggior parte si sono fermati alla fase pre-clinica.

La γ-secretasi è un complesso nucleoproteico in cui le due preseniline PS1 e PS2 sembrano responsabili del taglio proteolitico della proteina APP. Sfortunatamente, la γ-secretasi agisce anche su altri substrati, incluso il recettore 1 della proteina Notch coinvolta nella crescita e nello sviluppo inducendo, quindi, effetti avversi. Il farmaco inibitore della γ-secretasi maggiormente studiato è il semagacestat che sembra ridurre la generazione di Aβ in maniera dose-dipendente. Tuttavia lo studio di fase III su pazienti con lieve o moderata malattia di Alzheimer è stato interrotto a causa di effetti negativi sulla funzionalità cerebrale dei pazienti trattati, probabilmente per gli effetti su Notch e all’accumulo tossico del precursore neurotossico di Aβ. Anche il tarenflurbil è stato rimosso a causa della bassa capacità di penetrare nel tessuto cerebrale.

Farmaci potenzianti l’attività dell’ α-secretasi

Potenziando l’attività dell’ α-secretasi si potenzia il pathway non amiloidogenico dell’attivazione di APP. Un esempio è l’etazolato che induce l’attività della suddetta secretasi inibendo la morte neuronale indotta da Aβ. Gli studi di fase II di questo farmaco fanno ben sperare nel proseguimento degli studi con una coorte più ampia di pazienti per la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità e, quindi, in un possibile utilizzo del farmaco.

Immunoterapia

Il meccanismo che sta dietro alll’azione immunoterapica sulla proteina Aβ non è ancora stato chiarito del tutto. Si parla di:

• disaggregazione diretta delle placche tramite anticorpi conformazione-specifici;
• attivazione microgliale indotta da anticorpi e fagocitosi dei depositi patologici;
• attivazione noncomplemento-mediata della microglia e fagocitosi;
• neutralizzazione degli oligomeri solubili tossici;
• creazione di sistemi, in seguito a risposta immunitaria, in grado di indurre una clearance e un efflusso della proteina dalla cellula;
• idrolisi immunoglobulina M-mediata.

Alla luce di questi meccanismi, sia l’immunizzazione attiva (vaccinazione) che passiva (anticorpi monoclonali) sono attualmente sotto analisi. Nonostante i risultati incoraggianti degli studi, in alcuni casi non si osservava alcun miglioramento nel declino cognitivo dei pazienti trattati rispetto a quelli non trattati. Inoltre, la terapia anticorpale induceva encefaliti. Questo ha, pertanto, portato alla necessità di sviluppare vaccini che manchino delle parti amminoacidiche in grado di attivare i linfociti T allo scopo di annullare l’effetto infiammatorio e dannoso. Un altro effetto avverso è da ascrivere alla presenza delle placche amiloidi anche a livello vascolare. Questo guida il farmaco verso il sistema cerebrovascolare causando microemorragie e inducendo la necessità di associare terapie di rigenerazione e riparo vascolare durante il trattamento.

Uno studio molto interessante riguarda, invece, gli anticorpi anti-amiloide naturali (immunoglobuline intravenose umane-IVIgs) trovati nel plasma del sangue di donatori sani. Uno studio ha valutato il trattamento di 8 pazienti con IVIgs e ha dimostrato che 6 mesi dopo la terapia questa aveva bloccato il declino cognitivo dei pazienti trattati. Nel 2009 un trial clinico di fase III coinvolgente 360 pazienti con AD ha consentito di concludere che gli IVIgs possono essere considerati potenziali farmaci per la cura della malattia di Alzheimer.

La vaccinazione mucosale rappresenta un’altra alternativa di terapia immunologica: si basa sulla presenza di linfociti e la produzione di IgA specifiche nella cavità nasale e nel tratto gastrointestinale. Studi su modelli animali hanno mostrato come la somministrazione nasale di tale vaccino abbia ridotto significativamente la presenza di Aβ, senza indurre alcuno stato infiammatorio e nei 3 mesi dopo è stato osservato un miglioramento nelle funzioni cognitive dei topi.

Per quanto riguarda, invece, l’immunizzazione passiva, essa richiede molte infusioni e risulta molto costosa. Quindi, la terapia immunologica attiva rimane sempre quella preferibile.

Riduzione della proteina Tau

La fenotiazina o Blu di Metilene (MB) ha dimostrato in trials clinici di fase II di migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer a sei mesi dalla somministrazione del farmaco.

Esistono farmaci che interferiscono con la fosforilazione della proteina Tau, inibendo l’attività delle chinasi come la glicogeno sintasi chinasi 3 o GSK3, potenziale target di questa terapia farmacologica. Il composto maggiormente studiato per l’inibizione della GSK3 è il litio, ma altri composti sono emersi come potenzialmente utili: la pirazolo-pirazina, la pirazolo-piridina e il valproato di sodio.

Immunoterapia

Anche per la proteina Tau si è pensato all’immunoterapia ma lo sviluppo della terapia è troppo complesso a causa della natura intracellulare della proteina.

Modulazione dell’infiammazione e del danno ossidativo

Il mitochinone, la vitamina E, il Ginkgo Biloba e i polifenoli naturali come il tè verde, il vino, i frutti rossi, la curcumina, l’acido folico, ecc, sono tutti composti naturali che riducono gli stati infiammatori. Tuttavia, non hanno mostrato significativi effetti sulla riduzione o il rallentamento del declino cognitivo nei pazienti affetti da AD.

Inibitori del fattore tumor necrosis factor (TNF), citochina pro-infiammatoria, come l’etanercept, hanno, invece, mostrato di avere effetti benefici su pazienti con malattia di Alzheimer dando in breve tempo notevoli miglioramenti. Dovranno, ad ogni modo, essere effettuati ulteriori studi che valutino la sicurezza e l’efficacia di utilizzo di tale farmaco.

Fig.4 Robert Briggs et al. Clinical Medicine 2016. Eziologia della malattia di Alzheimer con i target terapeutici. (A) Inibitori delle secretasi; (B) modulatori dei recettori NMDA; (C) immunoterapia; (D) terapia anti-Tau; (E) trattamenti anti-infiammatori; (F) inibitori delle colinesterasi.

Conclusioni e prospettive future

L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa multifattoriale causata da molteplici fattori genetici e ambientali che insieme concorrono allo sviluppo della patologia. Nonostante gli sforzi della ricerca e la continua sperimentazione, non è semplice trovare delle strategie terapeutiche risolutive.

Inoltre, i dati ad oggi ottenuti dimostrano come spesso il processo neurodegenerativo inizi anche 10 o 20 anni prima della comparsa dei sintomi potendo, quindi, intervenire in una fase già troppo avanzata del processo degenerativo. Questo potrebbe essere la ragione per cui alcuni degli attuali interventi terapeutici siano risultati fallimentari o solo in parte efficaci. Impiegarli in fase precoce potrebbe avere un effetto diverso?

Si stanno portando avanti degli studi che consentano anzitutto di identificare marcatori di diagnosi precoce e quindi poter sviluppare farmaci in grado di agire in una fase in cui bloccare il processo degenerativo dei neuroni è ancora probabilmente possibile. Ad oggi gli studi sul trattamento si stanno spostando più verso la prevenzione che verso il trattamento della malattia.

Ancora, sarà fondamentale identificare dei marcatori surrogati dell’outcome della malattia, allo scopo di predire se la terapia sta avendo effetto o meno. Riconoscere lo stato della patologia in base alla presenza e ai livelli dei marcatori sia in fase pre-trattamento che nel follow-up durante e dopo il trattamento consentirebbe di sviluppare terapie personalizzate e specifiche, come si sta cercando di fare ad oggi con le terapie antitumorali.

Infine, approfondire la conoscenza dei meccanismi patologici responsabili dell’AD e la relazione tra Aβ, Tau e gli altri fattori, è fondamentale per sviluppare farmaci “disease-modifying” che siano veramente specifici ed efficaci.

Rimane da ricordare che, essendo una malattia molto complessa, l’approccio terapeutico non deve mai riguardare solo il trattamento farmacologico ma deve racchiudere tutta una serie di strategie che tengano conto anche degli aspetti biopsicosociali di questi pazienti che devono essere sempre seguiti con estrema cura e attenzione.

Bibliografia

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Collegamenti esterni

• Alzheimer’s Disease su Mayo Clinic (www.mayoclinic.org)