Metastasi: cosa sono e come si sviluppano

Anche le cellule migrano. Di solito lo fanno per una buona causa, come lo sviluppo dell’embrione o la riparazione di una ferita. Ma purtroppo la migrazione cellulare è anche uno dei fenomeni alla base della metastatizzazione, ossia la capacità di un tumore di colonizzare altri organi rispetto a quello di origine. Le metastasi sono causa del 90% delle morti per cancro: spesso, infatti, resistono ai farmaci chemioterapici e ai trattamenti radioterapici, oppure possono essere troppo piccole e poco accessibili.

Come sono le metastasi

Le metastasi si formano quando le cellule tumorali si staccano dal sito di origine ed entrano nel sistema linfatico o nel circolo sanguigno per raggiungere organi secondari e distanti. Non sono cellule qualunque, ma in genere hanno legami meno stretti tra loro e proprietà che le rendono più adatte al movimento. Mantengono comunque le caratteristiche istologiche del tessuto di origine, quindi ad esempio una cellula di tumore mammario rimarrà tale anche dopo aver colonizzato un polmone. Ma allo stesso tempo possono esprimere componenti genetiche, molecolari o immunologiche anche molto diverse da quelle del tumore primario.

In condizioni normali, le cellule migrano solo quando è necessario. Ad esempio durante lo sviluppo embrionale, quando ognuna deve raggiungere una sede specifica per formare organi, tessuti e vasi sanguigni. Oppure a seguito di una ferita o un’infiammazione che richiama sul posto le cellule immunitarie. Anche le cellule tumorali possono migrare, su segnale di alcune proteine espresse nel tumore: le cosiddette BMP (da ‘bone morphogenetic proteins’, proteine morfogeniche delle ossa) o TGFβ (da ‘transforming growth factor-β’, fattore beta di crescita). Un rimaneggiamento del citoscheletro consente loro di “strisciare” e quindi di aggirare e scavalcare le cellule vicine.

Un percorso a ostacoli

Una cellula metastatica affronta un viaggio lungo e accidentato in un ambiente profondamente ostile: ricco di barriere e ostacoli, e sotto la minaccia costante del sistema immunitario. I tessuti sono circondati, infatti, da una barriera di proteine e glicoproteine chiamata lamina propria, che le cellule normalmente non possono attraversare. Solo le più aggressive ci riescono, secernendo un gruppo di enzimi digestivi chiamati metallo-proteasi, che degradano i legami tra le proteine.

La disseminazione verso organi lontani avviene attraverso tre vie principali [1]:

  • ematica;
  • linfatica;
  • trans-celomatica: distacco di alcune cellule neoplastiche da un tumore sviluppatosi all’interno di una cavità sierosa, per esempio le cavità pleurica o peritoneale.

La via ematica, per mezzo del circolo sanguigno, è la più comune, seguita da quella linfatica e quella trans-celomatica, che è piuttosto rara e caratteristica solo di alcuni tumori come quello ovarico.

Un processo inefficiente

Uno su mille ce la fa“, recitava una famosa canzone di Gianni Morandi. Nel caso delle metastasi il rapporto è ancora meno clemente: sono milioni le cellule rilasciate dal tumore ogni giorno. Ma solo una piccola frazione pari a circa lo 0,01% riesce a colonizzare con successo un organo o tessuto lontani. Il processo, per nostra fortuna, è totalmente inefficiente. Ma per la legge dei grandi numeri è probabile che prima o poi la colonizzazione a distanza si verifichi.

Ma perché la maggior parte delle cellule muore durante l’impresa?

Anzitutto non tutte le cellule che si staccano dal tumore primario sono in grado di sopravvivere. La perdita di contatto con le cellule vicine normalmente fa scattare una serie di meccanismi di sicurezza che portano alla morte cellulare (cosiddetta anoikis). Superato questo primo ostacolo, la strada è ancora tutta in salita. Poiché le cellule cancerose sono in genere di grandi dimensioni, rischiano di rimanere incastrate o danneggiate nel passaggio attraverso i vasi sanguigni e linfatici che ospitano cellule mediamente più piccole.

Durante tutto il viaggio, inoltre, le cellule tumorali circolanti sono costantemente minacciate dal sistema immunitario che può riconoscerle e distruggerle in qualsiasi momento. A meno che non imparino a “mascherarsi”, alterando l’espressione di alcune molecole di superficie [2]. Raggiunta la sede opportuna devono uscire dal vaso sanguigno o linfatico (che in gergo tecnico si dice “extravasare”) e preparasi ad affrontare quella che forse è la sfida più difficile: sopravvivere e proliferare in un ambiente diverso da quello di origine.

La teoria “seed and soil”

La “scelta” del nuovo ambiente da colonizzare non è casuale. È noto da più di un secolo ormai che alcuni tumori che formano metastasi hanno una predilezione per organi specifici. Fu Stephen Paget a proporre la teoria cosiddetta seed and soil” [3] (seme e terreno)  nel 1889, dopo aver analizzato 735 biopsie di donne con tumore al seno. La sua ipotesi era che cellule tumorali di diverso tipo (i semi) fossero in grado di “germogliare” solo in determinati organi che presentavano un microambiente adatto (il terreno). Un’intuizione che spiega perché ad esempio il tumore al seno metastatizzi più frequentemente in linfonodi, ossa, polmoni, fegato e cervello piuttosto che in altri organi; mentre il tumore al colon predilige fegato e linfonodi e così via.

Ma la teoria di Paget non fu universalmente accettata. I suoi principali detrattori gli opposero la cosiddetta ipotesi anatomo-meccanica, secondo cui a determinare i siti di metastatizzazione sarebbe piuttosto l’anatomia dei vasi sanguigni e linfatici nei pressi del tumore. Ad oggi, l’orientamento della comunità scientifica è che le due teorie siano entrambe valide e non mutuamente esclusive [4].

La nicchia pre-metastatica

Ma cosa rende un organo adatto ad accogliere metastasi? Il primo passo è la formazione di una “nicchia pre-metastatica”, un ambiente che dovrebbe favorire la sopravvivenza e proliferazione delle cellule tumorali. Le caratteristiche che la nicchia deve possedere includono ad esempio l’immunosoppressione, l’infiammazione, l’ipossia (scarsità di ossigeno) e la formazione e l’aumento di permeabilità di nuovi vasi sanguigni o linfatici [5].

Un’interazione di più fattori contribuisce a creare le condizioni ideali. A dirigere l’orchestra è il tumore primario, che prepara un “terreno fertile” alla formazione delle metastasi rilasciando molecole solubili come i TDSFs (Tumor Derived Secreted Factors), vescicole extracellulari e altre componenti molecolari che agiscono a distanza.

nicchia pre metastatica
Gomez-Qudrado, et al. Mouse models of metastasis: progress and prospects (2017)

Il ruolo dei TDSFs è principalmente quello di reclutare nella nicchia pre-metastatica le cellule mieloidi del midollo osseo, che a loro volta secernono molecole pro-infiammatorie, pro-angiogeniche e fattori di crescita. Altri fattori derivano invece dallo stroma locale, ossia dal tessuto che forma l’impalcatura di sostegno dell’organo bersaglio. I fibroblasti o le cellule endoteliali che lo compongono possono essere riprogrammati dal tumore per produrre citochine pro-infiammatorie o metalloproteinasi, che favoriscono l’insediamento delle cellule metastatiche.

Una sfida per l’oncologia

Un tumore con metastasi ha in genere meno probabilità di guarire rispetto a uno localizzato. Le metastasi, infatti, sono più resistenti ai trattamenti: ciò che non uccide fortifica, e il lungo viaggio affrontato dalle cellule colonizzatrici ha l’effetto collaterale di selezionare le più aggressive. Le metastasi, insomma, possono essere molto diverse dal punto di vista genetico e molecolare rispetto al tumore primario e persino tra loro stesse. Anche il microambiente è diverso e può influenzare il modo in cui rispondono ai farmaci. Nell’era dell’oncologia di precisione e delle terapie a bersaglio molecolare, è difficile identificare una cura che agisca contemporaneamente sul tumore primario e tutte le sue metastasi.

Alcune metastasi inoltre sono molto piccole, con diametro inferiore ai due millimetri: queste “micro-metastasi” sono quasi invisibili e spesso ci si accorge della loro presenza solo quando è troppo tardi. Ecco perché contro le metastasi la strategia principale rimane la prevenzione. Molti approcci terapeutici, come la terapia adiuvante, hanno lo scopo non solo di ridurre le dimensioni del tumore primario, ma anche la probabilità che metastatizzi o ritorni sottoforma di recidiva. Un’altra strategia è quella di contrastare l’infiammazione, ad esempio consumando cibi con proprietà anti-infiammatorie, oppure di aiutare il sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali circolanti prima che formino metastasi. Infine, i ricercatori stanno studiando come prevenire la formazione della “nicchia pre-metastatica”, e quindi di un microambiente favorevole per l’insediamento delle cellule tumorali.

Referenze

  1.  Author links open overlay panelScott Valastyan and Robert A.Weinberg, 2011. Tumor Metastasis: Molecular Insights and Evolving Paradigms. Cell 147 (2), 275-292. 
  2. Mohme, M., et al., 2016. Circulating and disseminated tumour cells — mechanisms of immune surveillance and escape. Nature Reviews Clinical Oncology 14pages155–167.
  3. Chao-Nan Qian and Bin Tean Teh, 2011. “Seed and Soil” Theory of Metastasis. Encyclopedia of Cancer, 2011 edition.
  4. Robert R. Langley and Isaiah J. Fidler, (2012). The seed and soil hypothesis revisited – the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organsInt J Cancer. 2011 Jun 1; 128(11): 2527–2535.
  5. Yang Liu and Xuetao Cao, 2016. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche. Cancer Cell 30, 5, 668-681.
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