Metabolismo del Calcio

Il calcio è il minerale più abbondante dell’organismo e gli ioni calcio (Ca2+) sono indispensabili per lo svolgimento di diverse funzioni fisiologiche.

Funzioni fisiologiche del Calcio

In particolare, gli ioni calcio (Ca2+) sono essenziali per:

• la trasmissione degli impulsi nervosi, questi ioni permettono di mantenere la differenza di potenziale delle membrane cellulari e quindi il rilascio dei neurotrasmettitori;
• le vie di trasduzione del segnale, in quanto agiscono come secondi messaggeri;
• la contrazione dei muscoli scheletrici, lisci e cardiaci;
• la coagulazione sanguigna;
• la fecondazione;
• la funzionalità di diversi enzimi, per i quali il calcio funge da cofattore;
• la formazione di ossa e denti.

Per via della sua importanza è necessario che le concentrazioni di calcio nel fluido extracellulare siano controllate in maniera estremamente precisa, con una variazione intorno alle 2,4 millimoli per litro.

Solo circa lo 0,1% del calcio corporeo totale si trova nel liquido extracellulare, circa l’1% è all’interno delle cellule e degli organelli e il resto è immagazzinato nelle ossa. Le ossa contengono un tipo di calcio detto “scambiabile”. In questo modo, esse fungono da grandi serbatoi, rilasciando calcio quando la concentrazione nel liquido extracellulare diminuisce e immagazzinandolo quando in eccesso.

Calcio e salute delle ossa

Le ossa sono composte da una matrice organica rinforzata da depositi di sali di calcio. In media un osso compatto contiene un 30% di matrice e un 70% di sali. Nelle ossa neoformate invece la percentuale di matrice è nettamente superiore. La matrice organica delle ossa è costituita per il 95% da fibre di collagene mentre i cristalli di sale sono composti principalmente da calcio e fosfato.

Rimodellamento osseo

Le ossa sono continuamente soggette ad un processo che prende il nome di rimodellamento osseo e che corrisponde ad un continuo riassorbimento e deposito del tessuto osseo. Tranne che nelle ossa in crescita, i tassi di deposizione e riassorbimento osseo sono in equilibrio affinchè la massa totale dell’osso rimanga costante.

Questo processo ha un importante significato fisiologico in quanto permette di:

• regolare la forza dell’osso in proporzione al grado di sollecitazione ricevuta: le ossa si ispessiscono se sottoposte a carichi pesanti;
• rimodellare la forma dell’osso in base alle sollecitazioni ricevute per assicurare un adeguato supporto.
• sostituire la vecchia matrice ossea che degenera con l’invecchiamento con nuova matrice per assicurare la normale densità dell’osso.

Osteoblasti e deposizione dell’osso

Gli osteoblasti sono cellule che si trovano sulla superficie esterna e nelle cavità delle ossa che hanno il compito di produrre nuova matrice organica. Una piccola quantità di attività osteoblastica si verifica continuamente in tutte le ossa viventi, quindi almeno un po’ di nuovo osso si forma costantemente.

Osteoclasti e riassorbimento dell’osso

Gli osteoclasti sono cellule grandi, fagocitiche e multinucleate derivate da monociti o cellule simili che si formano nel midollo osseo, e sono responsabili del processo di riassorbimento dell’osso.

Gli osteoclasti sono cellule polarizzate, la cui membrana basale presenta molte estroflessioni e ripiegamenti e prende il nome di orletto striato. Proprio questa porzione è deputata al processo di riassorbimento osseo: gli osteoclasti rivolgono l’orletto striato verso la matrice da erodere e, a partire dalla loro membrana plasmatica, emettono proiezioni definite podosomi che isolano le porzioni da riassorbire. A questo punto, gli osteoclasti acidificano queste regioni per poi rilasciare enzimi proteolitici.

Gli acidi (inclusi acido citrico e acido lattico), rilasciati dai mitocondri e dalle vescicole secretorie, hanno lo scopo di dissolvere i sali ossei affinchè la matrice diventi accessibile per gli enzimi proteolitici, rilasciati dai lisosomi, che potranno così digerirla.

I prodotti della degradazione della matrice organica vengono endocitati e dissolti dalle cellule ostaoclastiche per poi essere rilasciati nel sangue per esocitosi.

Ruolo del Paratormone nel metabolismo del Calcio

L’ormone paratiroideo, o paratormone, controlla le concentrazioni extracellulari di calcio e fosfato regolandone:

• gli scambi tra fluido extracellulare e ossa
• l’escrezione renale
• il riassorbimento intestinale.

Il paratormone viene prodotto in risposta a una diminuzione delle concentrazioni di calcio causando il rilascio di calcio dalle ossa. Un eccesso di questo ormone comporta ipercalcemia nel fluido extracellulare, al contrario, una sua carenza causa ipocalcemia e tetania.

Ghiandole paratiroidi

L’ormone paratiroideo è prodotto dalle ghiandole paratiroidi. Esse sono 4 piccole ghiandole (0,5-1 cm) localizzate dietro la tiroide, 2 sui poli dei lobi superiori e 2 sui poli dei lobi inferiori. Sono ricoperte da una capsula fibrosa e contengono al loro interno cellule disposte a cordoni divisibili in cellule principali (piccole e di forma poliedrica) e cellule ossifile (che presentano nel citoplasma granuli acidofili detti ossifili). Le cellule ossifile sono assenti in molti animali e nei bambini e la loro funzione rimane piuttosto incerta.

Le cellule principali producono la maggior parte dell’ormone paratiroideo. Esso è sintetizzato dai ribosomi come pre-proormone e subisce delle modificazioni post-traduzionali a livello del reticolo endoplasmatico e dell’apparato del Golgi che porteranno alla formazione di un proormone ed infine dell’ormone stesso. A questo punto esso viene immagazzinato nel citoplasma all’interno di vescicole secretorie.

Regolazione della secrezione dell’ormone paratiroideo

Persino minime diminuzioni delle concentrazioni di calcio nei fluidi extracellulari comportano la secrezione di paratormone da parte delle ghiandole paratiroidi nel giro di pochi minuti. Se questa diminuzione persiste, le ghiandole andranno incontro a ipertrofia. Le ghiandole paratiroidi si ingrossano anche durante l’allattamento in quanto grosse quantità di calcio sono mobilitate per la produzione di latte.

Al contrario, condizioni che comportano l’aumento delle concentrazioni di calcio al di sopra del normale causano una diminuzione dell’attività delle paratiroidi e una conseguente riduzione della loro taglia.

Queste condizioni possono includere:

• un’eccessiva assunzione di calcio con la dieta;
• un aumento della vitamina D nella dieta,
• il riassorbimento del tessuto osseo causato per esempio dal non utilizzo di certe ossa.

Questi cambiamenti nei livelli di calcio extracellulare sono rilevati da un recettore sensibile al calcio, presente sulla membrana delle cellule delle paratiroidi. Questo è un recettore associato a proteina G che quando è stimolato da ioni calcio attiva una fosfolipasi C. L’attività di quest’ultima comporta il rilascio di calcio da parte dei compartimenti intracellulari che a loro volta diminuiscono la secrezione del paratormone.

Quando invece gli ioni calcio diminuiscono, essi non si legano a questi recettori i quali quindi non vengono stimolati e di conseguenza si ha una stimolazione della secrezione di paratormone.

Effetti dell’ormone paratiroideo

Il paratormone ha 2 effetti principali che permettono di mobilitare calcio e fosfato dalle ossa:

1. Una fase rapida che inizia nell’arco di pochi minuti ed aumenta progressivamente per qualche ora, che comporta il rilascio di calcio e fosfato da parte degli osteociti e osteoclasti già presenti.
2. Una fase molto più lenta che richiede diversi giorni se non settimane per svilupparsi del tutto, che comporta la proliferazione di nuovi osteoclasti, seguita da un notevole aumento del riassorbimento osteoclastico dell’osso.

Il paratormone inoltre agisce a livello renale, diminuendo il riassorbimento di ioni fosfato nei tubuli prossimali ed aumentando il riassorbimento del calcio nei tubuli distali. Se non fosse per l’azione del paratormone, ci sarebbe una continua perdita di calcio nelle urine che comporterebbe un esaurimento di questo minerale sia nelle urine che nel fluido extracellulare.

Infine, il paratormone aumenta notevolmente l’assorbimento di calcio e fosfato dall’intestino.

Buona parte della funzione del paratormone sui suoi organi target dipende dall’azione dell’AMP ciclico (cAMP).

Ruolo della Calcitonina nel metabolismo del Calcio

La calcitonina è un ormone peptidico secreto dalle cellule parafollicolari della tiroide. Essa tende a diminuire le concentrazioni di calcio, esercitando un effetto opposto a quello del paratormone. Tuttavia, il ruolo della calcitonina nell’uomo è di gran lunga meno rilevante rispetto a quello del paratormone nella regolazione delle concentrazioni dello ione calcio.

Effetti della calcitonina

1. L’effetto immediato della calcitonina è quello di inibire l’attività di riassorbimento osseo svolta dagli osteoclasti, spostando l’equilibrio verso il deposito di calcio.
2. L’effetto più duraturo della calcitonina è quello di diminuire la formazione di nuovi osteoclasti.

Le ragioni per cui l’effetto della calcitonina sulle concentrazioni di calcio è molto debole sono essenzialmente due. Per prima cosa, qualsiasi riduzione delle concentrazioni di calcio dovuta all’effetto della calcitonina stimola un’immediato feedback che comporta un aumento delle concentrazioni di paratormone nell’arco di poche ore che quasi ne annulla l’effetto.

Secondariamente, negli adulti i livelli di assorbimento e deposito di calcio sono molto bassi; nei bambini il rimodellamento osseo avviene in misura molto più importante e più rapida, con un riassorbimento e deposito di fino a 5 grammi di calcio al giorno.

Secrezione della calcitonina

La sintesi e secrezione della calcitonina avvengono nelle cellule parafollicolari, o cellule C, che si trovano lungo il fluido interstiziale presente tra i follicoli della tiroide. Queste cellule costituiscono più o meno lo 0,1% della tiroide. Lo stimolo principale per il rilascio di calcitonina è l’aumento delle concentrazioni di calcio nel liquido extracellulare.

Ruolo della Vitamina D nel metabolismo del Calcio

La vitamina D aumenta l’assorbimento di calcio dal tratto intestinale ed ha un ruolo importante nel processo del rimodellamento osseo.

La vitamina D3 (detta anche colecalciferolo) si forma nella pelle in seguito all’irradiazione da parte dei raggi ultravioletti del sole del 7-deidrocolesterolo, una sostanza normalmente presente nella pelle. La forma attiva della vitamina D è in seguito ottenuta grazie ad una serie di reazioni nel fegato e nel rene che permettono la formazione del 1,25-diidrossicolecalciferolo (calcitriolo) e che dipendono, in parte, dall’azione del paratormone.

• La vitamina D aumenta il riassorbimento di calcio e fosfato nell’intestino in quanto aumenta la produzione di calbindina da parte delle cellule epiteliali dell’intestino. La quantità di calcio assorbita è direttamente proporzionale alla quantità di calbindina espressa in quanto quest’ultima permette il passaggio del calcio nel citoplasma delle cellule intestinali.
• Elevate quantità di vitamina D promuovono il riassorbimento osseo tramite l’azione dell’ormone paratiroideo. Piccole quantità di vitamina D invece promuovono la calcificazione e mineralizzazione delle ossa.

Patofisiologia del Calcio

Ipocalcemia

Quando le concentrazioni di ioni calcio nel liquido extracellulare scendono al di sotto dei valori fisiologici, il sistema nervoso diventa progressivamente più eccitabile, in quanto questo fenomeno comporta un aumento della permeabilità della membrana dei neuroni agli ioni sodio, determinando un’iniziazione più semplice dei potenziali d’azione.

A concentrazioni di ioni calcio nel plasma pari a circa il 50% del normale, le fibre nervose periferiche diventano così eccitabili che iniziano ad avviare treni di impulsi nervosi che arrivano ai muscoli scheletrici periferici provocando spasmi muscolari.

Di conseguenza, l’ipocalcemia provoca la tetania. Tra i muscoli del corpo particolarmente sensibili allo spasmo tetanico ci sono i muscoli laringei. Il malfunzionamento di questi muscoli impedisce la respirazione, costituendo la principale causa di morte nelle persone con tetania (a meno che non venga fornito un trattamento appropriato). L’ipocalcemia può occasionalmente provocare anche convulsioni, a causa dell’aumentata eccitabilità neuronale.

Ipercalcemia

Quando i livelli di calcio nei fluidi corporei salgono al di sopra del normale il sistema nervoso diventa depresso e i riflessi rallentano. Inoltre, l’aumento della concentrazione di ioni calcio provoca mancanza di appetito e costipazione, probabilmente a causa della ridotta contrattilità delle pareti muscolari del tratto gastrointestinale.

Ipoparatiroidismo

Quando le ghiandole paratiroidi non secernono sufficiente paratormone, il riassorbimento di calcio da parte degli osteoclasti diminuisce e queste cellule diventano quasi totalmente inattive. Di conseguenza, il rilascio di calcio dalle ossa è così ridotto che il livello di calcio nei fluidi corporei diminuisce. Tuttavia, poiché non vi è rilascio di calcio e fosfati, l’osso di solito rimane forte.

Nella maggior parte dei pazienti con ipoparatiroidismo, la somministrazione di quantità estremamente elevate di vitamina D, insieme all’assunzione di 1-2 grammi di calcio al giorno, mantiene la concentrazione di ioni calcio ad un intervallo normale. Non viene invece somministrato paratormone in quanto questo ormone è estremamente caro, il suo effetto dura non più di un paio di ore dalla sua amministrazione e il corpo tende a creare anticorpi contro di esso, rendendone quindi gli effetti sempre più deboli.

Iperparatiroidismo primario

L’iperparatiroidismo primario è un’anomalia delle ghiandole paratiroidi che provoca una secrezione inappropriata ed eccessiva di paratormone. La causa dell’iperparatiroidismo primario di solito è un tumore di una delle ghiandole paratiroidi. Tali tumori si verificano molto più frequentemente nelle donne che negli uomini o nei bambini, principalmente perché la gravidanza e l’allattamento stimolano le ghiandole paratiroidi e quindi predispongono allo sviluppo di tale tumore.

L’iperparatiroidismo causa un’estrema attività osteoclastica nelle ossa, che aumenta la concentrazione di ioni calcio nel liquido extracellulare e quindi i sintomi tipici dell’ipercalcemia. Sebbene nuova matrice ossea possa essere depositata abbastanza rapidamente da compensare l’aumentato riassorbimento osteoclastico nelle persone con iperparatiroidismo lieve, nei casi gravi l’assorbimento osteoclastico supera di gran lunga la deposizione osteoblastica e l’osso può essere consumato quasi interamente.

Le persone con iperparatiroidismo inoltre, hanno la forte tendenza a formare calcoli renali. Ciò è dovuto al fatto che l’eccesso di calcio e fosfato assorbito dall’intestino o mobilizzato dalle ossa deve essere escreto dai reni, provocando un aumento proporzionale delle concentrazioni di queste sostanze nelle urine. Di conseguenza, cristalli di fosfato di calcio tendono a precipitare nel rene, formando calcoli di fosfato di calcio.

Iperparatiroidismo secondario

L’iperparatiroidismo secondario non dipende da un’anomalia primaria delle ghiandole paratiroidi ma dalla compensazione di una situazione pregressa di ipocalcemia.

Esso può essere causato, per esempio, da una carenza di vitamina D o da una malattia renale cronica in cui i reni danneggiati non sono in grado di produrre quantità sufficienti della forma attiva della vitamina D.

La carenza di vitamina D porta all’osteomalacia (mineralizzazione inadeguata delle ossa) mentre gli alti livelli di paratormone causano riassorbimento osseo.

Rachitismo causato da carenza di vitamina D

Il rachitismo deriva dalla carenza di calcio o fosfato nel fluido extracellulare, solitamente causata dalla mancanza di vitamina D, e si verifica principalmente nei bambini.

I bambini che non sono esposti a sufficienti quantità di luce solare in generale non hanno quantità adeguate di vitamina D se non vi è un’integrazione nella dieta. Il rachitismo tende a verificarsi soprattutto nei mesi primaverili perché la vitamina D formata durante l’estate viene immagazzinata nel fegato ed è disponibile per l’uso durante i primi mesi invernali. Durante i casi prolungati di rachitismo, il marcato aumento compensatorio della secrezione di paratormone provoca un estremo riassorbimento dell’osso rendendolo di conseguenza progressivamente più debole.

Il trattamento del rachitismo comporta un apporto adeguato di calcio e fosfato nella dieta e la somministrazione di grandi quantità di vitamina D. Se la vitamina D non viene somministrata, solo scarse concentrazioni di calcio e fosfato verranno assorbite dall’intestino.

Osteomalacia o “rachitismo adulto”

Negli adulti è più raro che si presenti una grave carenza dietetica di vitamina D o di calcio in quanto non nesono necessarie grandi quantità per la crescita ossea come nel caso dei bambini.

Tuttavia, gravi carenze di vitamina D e calcio occasionalmente si verificano come conseguenza della steatorrea (mancato assorbimento dei grassi). Poiché la vitamina D è liposolubile e il calcio tende a formare saponi insolubili con i grassi, in carenza di questi ultimi, sia la vitamina D che il calcio tendono a passare nelle feci. In queste condizioni, un adulto può occasionalmente avere un assorbimento così scarso di calcio e fosfato che può comportare rachitismo. Il rachitismo negli adulti non porta quasi mai allo stadio della tetania, ma spesso è causa di grave disabilità ossea.

Osteoporosi

L’osteoporosi è la patologia ossea più comune negli adulti, specialmente in età avanzata. Differisce dall’osteomalacia in quanto è causata da una diminuzione dalla matrice organica ossea piuttosto che da una scarsa calcificazione dell’osso.

Le cause principali dell’osteoporosi sono:

• Mancanza di stress fisico sull’osso a causa di inattività
• Malnutrizione
• Mancanza di vitamina C, necessaria per la secrezione di sostanze intercellulari da parte di tutte le cellule, in questo caso in particolare dagli osteoblasti
• Mancanza di estrogeni in menopausa, gli estrogeni diminuiscono l’attività osteoclastica.
• Vecchiaia, quindi la conseguente diminuzione di diversi fattori di crescita nonchè il deterioramento di molte funzioni anaboliche proteiche, per cui la matrice ossea non può essere depositata in modo soddisfacente.
• Sindrome di Cushing, le massicce quantità di glucocorticoidi secrete in questa malattia causano una diminuzione della deposizione di proteine in tutto il corpo e hanno l’effetto specifico di deprimere l’attività osteoblastica.

Alimentazione e Calcio

L’apporto giornaliero raccomandato di calcio può variare tra i 700 e 1200 mg al giorno, a seconda di diversi fattori (abitudini alimentari, stile di vita, stato di salute generale, fase della vita, ecc.). Ad esempio, le donne possono perdere fino a 200 mg di calcio al giorno nei primi 3-4 anni di postmenopausa, seguiti da circa 45 mg al giorno nei successivi 5-10 anni.

Le principali fonti di calcio nel cibo sono:

• latticini
• cereali e prodotti derivati
• verdure
• bevande (analcoliche), come per esempio acqua ricca in calcio (calcica).

Referenze

• Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes.
• Shkembi B, et al. Nutrients. 2021 Dec 30;14(1):180. doi: 10.3390/nu14010180.
• Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier.