Melanoma: caratteristiche, diagnosi e trattamento

Attenzione a scoprire la pelle senza la protezione adeguata: i raggi ultravioletti sono uno dei principali fattori di rischio del melanoma, il più letale tra i tumori della pelle. La diagnosi di melanoma metastatico, ossia già diffuso in tutto il corpo, fino a qualche anno fa era spesso una condanna a morte. Oggi, le speranze per i pazienti con melanoma, anche in fase avanzata, sono molto migliorate, grazie alle terapie a bersaglio molecolare o alle immunoterapie. Ma anche la prevenzione e la diagnosi precoce sono fondamentali.

Melanoma e melanociti

Il melanoma è un tumore della pelle causato principalmente dall’esposizione ai raggi ultravioletti del sole. Ha origine nei melanociti, le cellule che producono la melanina, il pigmento responsabile della colorazione di cute, capelli e occhi e della protezione dai raggi UV. Le cellule della pelle sono composte per la maggior parte da cheratinociti (96%); i melanociti sono solo il 2% e l’altro 2% è rappresentato dai linfociti.

I melanociti si localizzano nello strato più interno dell’epidermide, al confine con il derma, sono circa 1500 per millimetro quadrato e durante l’anno si dividono solo un paio di volte^[1].

Dopo qualche ora al sole, la pelle di alcune persone diventa più scura e abbronzata. La radiazione UV, infatti, stimola la produzione di un ormone da parte dei cheratinociti (alpha-MSH, melanocyte stimulating hormone), che per mezzo di un recettore chiamato MC1R (melanocortin 1 receptor)  segnala ai melanociti di iniziare la sintesi di melanina.

I melanociti trasferiscono, quindi, la melanina nei cheratinociti esposti al sole che la accumulano nel citoplasma schermando l’azione dannosa dei raggi ultravioletti sul nucleo cellulare. Lo strato superficiale della pelle diventa dunque più scuro risultando protetto dalle radiazioni^[1]. Si potrebbe pensare il contrario, ma il numero dei melanociti è costante in tutti i tipi di pelle, da quelle chiare e lentigginose a quelle più scure.

Cambia però tipo di melanina prodotta:

• eumelanina
• feomelanina

La prima è un pigmento nero/marrone, la seconda è sulle tonalità del giallo/rosso. L’eumelanina, più scura, è anche uno schermo migliore contro le radiazioni UV, ed è per questo che le persone con carnagione scura tendono ad abbronzarsi più facilmente e hanno un rischio minore di ammalarsi di melanoma.

La feomelanina, tipica dei fenotipi più chiari e meno tendenti all’abbronzatura, non solo protegge meno dalla radiazione ultravioletta, ma in risposta ad essa produce anche degli agenti cancerogeni, i ROS (reactive oxidative species)^[1].

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Epidemiologia

Il melanoma rappresenta il 5% di tutti i tumori della pelle, ma è responsabile da solo del 75% delle morti causate da questa tipologia di tumori. La sua incidenza è maggiore nelle persone di etnia caucasica e nelle latitudini centro-settentrionali^[2]. Uomini e donne tra i 45 e i 50 anni di età hanno la maggiore probabilità di ammalarsi, ma è uno dei tumori più diffusi anche tra i giovani: nel 2017, in Italia, rappresentava il terzo tumore più frequentemente diagnosticato sotto i 50 anni.

La sua incidenza è raddoppiata negli ultimi dieci anni e continua a crescere^[2]. Solo nell’ultimo anno, in Italia, c’è stato un aumento del 20% dei casi di melanoma: da 12.300 nel 2019 a 14.900 nel 2020. Cresce però anche la percentuale di sopravvivenza a 5 anni, che ha raggiunto l’87% ed è maggiore nelle donne. Ciò significa che è migliorata la nostra capacità di diagnosticare precocemente la malattia, grazie a una maggiore partecipazione alle campagne di sensibilizzazione sul controllo dei nei ed a tecniche sempre più sofisticate di diagnostica per immagini.

Diagnosi

La diagnosi precoce, nel caso del melanoma è, infatti, fondamentale. Negli stadi iniziali, può essere rimosso chirurgicamente senza conseguenze. Se, invece, il tumore è già in fase avanzata e ha formato metastasi in altre sedi dell’organismo, le probabilità di sopravvivenza sono più basse^[1].

La spia principale del melanoma cutaneo è il cambiamento nell’aspetto di un neo o la comparsa di uno nuovo. Le caratteristiche di un neo che possono indicare l’insorgenza di un melanoma sono riassunte nella sigla ABCDE:

• A come Asimmetria nella forma (un neo benigno è generalmente circolare o tondeggiante, un melanoma è più irregolare);
• B come Bordi irregolari e indistinti;
• C come Colore variabile (colori diversi all’interno del neo stesso);
• D come Dimensioni in aumento, sia in larghezza sia in spessore;
• E come Evoluzione del neo che, in un tempo breve, mostra cambiamenti nell’aspetto.

Il dermatologo identifica un neo sospetto grazie all’esame visivo, reso ancora più accurato dall’epiluminescenza, una tecnica di ingrandimento e illuminazione della pelle che permette una valutazione diretta del colore e delle microstrutture dell’epidermide non visibili a occhio nudo.

La diagnosi di un melanoma metastatico è più complicata, e richiede l’uso di più strumenti:

• visita obiettiva;
• ecografia;
• TAC (tomografia assiale computerizzata);
• risonanza magnetica;
• PET (tomografia a emissione di positroni);
• analisi del sangue.

Questi esami di diagnostica per immagini sono utili per capire se e dove il tumore si è esteso, mentre le analisi del sangue servono per cercare marcatori che possono informare sullo stato della malattia.

La stadiazione del melanoma

La prima classificazione del melanoma era basata sulla sua sede di origine. Negli anni Sessanta del secolo scorso, tuttavia, il dermatologo Wallace Clark introdusse una classificazione basata sull’istologia, che identificava inizialmente tre varianti, in uso ancora oggi^[1]:

• melanoma a diffusione superficiale (SSM);
• lentigo maligna melanoma (LMM);
• melanoma modulare (NM);

Nel 1966, Wallace propose anche un sistema di classificazione basato sul “livello” di invasione dei distretti anatomici circostanti. Nello stesso periodo, anche il dermatologo Alexander Breslow ideò un metodo che misurava lo “spessore” o profondità del tumore, ovvero la sua capacità di penetrare nei tessuti sani^[1].

Il sistema in uso oggi è quello promosso dalla AJCC (American Joint Committee on Cancer) per tutti i tipi di tumori. Si tratta del sistema di stadiazione TNM (tumore, linfonodo, metastasi). Comprende quattro stadi, stabiliti in base alle caratteristiche istologiche del tumore primario (T), l’estensione della malattia ai linfonodi (N) e la presenza, localizzazione e numero di metastasi (M)^[3].

Fattori di rischio

I fattori di rischio del melanoma sono:

• esposizione solare;
• fototipo chiaro;
• fattori genetici;
• ereditarietà;
• immunosoppressione (leucemie, linfomi, trapianti d’organo).

L’esposizione al sole, e in particolare ai raggi UVB, è considerata il principale fattore di rischio ambientale per il melanoma, soprattutto nelle persone con fototipo chiaro (carnagione bianca, capelli e occhi chiari). I raggi ultravioletti, infatti, producono radicali liberi e interferiscono con i legami tra i nucleotidi che compongono il DNA. Ecco perché è importante non esporsi al sole nelle ore più calde, soprattutto d’estate, e comunque mai in assenza della protezione adeguata  per il proprio fototipo, che dipende dalla quantità e qualità di melanina prodotta.

La colorazione di occhi, capelli e cute è determinata, in parte, dai polimorfismi del gene per il recettore MC1R sui melanociti. Esistono numerose varianti di questo gene tra la popolazione che danno un recettore più o meno funzionante. Le persone che possiedono la variante di MC1R con ridotta funzionalità producono principalmente feomelanina, il pigmento giallo/rosso.

Accumulano dunque più mutazioni nel loro DNA a seguito dell’esposizione ai raggi ultravioletti, perché la feomelanina protegge meno dell’eumelanina – il pigmento nero/marrone caratteristico dei fototipi più scuri^[1].

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Il melanoma, come la maggior parte dei tumori, ha anche una base genetica. Le cellule di melanoma hanno frequentemente mutazioni nei geni che regolano la proliferazione (BRAF, NRAS, e NF1), la crescita e il metabolismo cellulare (PTEN and KIT), la resistenza all’apoptosi (P53) e il ciclo cellulare (CDKN2A). Si tratta di mutazioni somatiche, ossia compaiono nelle cellule dell’organismo, ma non in quelle destinate alla riproduzione, e dunque non sono ereditabili^[1].

Una piccola frazione – il 5-12% – dei melanomi è ereditaria. Possono cioè essere trasmessi alla progenie perché causati da mutazioni nei tessuti germinali, destinati alla riproduzione. Una mutazione frequente nei melanomi familiari, ad esempio, è un difetto genetico del sistema NER (Nucleotide Excission Repair) di riparazione del DNA, che aumenta la sensibilità del genoma ai danni da radiazione ultravioletta^[1].

Il melanoma metastatico

Le metastasi sono la principale causa di morte nel caso del melanoma. Si localizzano principalmente nei linfonodi, polmoni, fegato, ossa e cervello. Un melanoma metastatico ad oggi non è curabile in maniera definitiva. Tuttavia, rispetto a qualche anno fa, l’introduzione di nuovi farmaci ha determinato un aumento dell’aspettativa e della qualità di vita^[4].

La sopravvivenza varia da caso a caso e dipende da:

• numero di metastasi (un numero inferiore è associato in genere a
  una maggiore sopravvivenza);
• localizzazione delle metastasi (un tumore limitato ai linfonodi e ai
  tessuti molli ha una prognosi migliore rispetto a uno che si è diffuso a
  organi vitali);
• caratteristiche genetiche del tumore.

Numerosi studi hanno dimostrato che i micro-RNA hanno un ruolo importante nel processo di metastatizzazione del melanoma. Si tratta di piccole molecole di RNA non codificante, ossia che non viene “tradotto” in una proteina, ma regola processi cellulari e fisiologici. I micro-RNA contribuiscono a formare la “nicchia pre-metastatica” – un microambiente favorevole alla germinazione di una metastasi – e controllano la migrazione delle cellule tumorali e la formazione di nuovi vasi sanguigni^[5].

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Trattamento

I principali trattamenti per il melanoma sono:

• rimozione chirurgica;
• chemioterapia;
• terapia a bersaglio molecolare;
• immunoterapia.

Il primo caso di melanoma fu registrato, nel 1651, dai medici Highmore e Bonet. Allora si credeva che il melanoma fosse causato da un fungo. Nel 1787, anno della prima rimozione chirurgica di un melanoma, era ancora questa l’opinione più diffusa nella comunità scientifica. La vera natura della malattia sarebbe stata scoperta solo qualche anno dopo^[1].

La rimozione chirurgica rimase l’unica opzione disponibile fino alla metà del secolo scorso, quando fu scoperta la chemioterapia. I margini dell’escissione dovevano essere sufficientemente ampi, per avere la certezza di rimuovere tutte le cellule tumorali. Nel 1892, inoltre, il medico Herbert Snow dimostrò che la concomitante rimozione dei linfonodi impediva alle cellule tumorali di diffondersi in tutto il corpo.

Un’altra rivoluzione risale invece a pochi decenni fa, con l’introduzione della terapia a bersaglio molecolare, e ancora più recentemente dell’immunoterapia. Si tratta, in entrambi i casi, di una medicina più mirata e di precisione.

La terapia a bersaglio molecolare interferisce con molecole specifiche della cellula tumorale. Più della metà delle cellule di melanoma, ad esempio, hanno mutazioni nelle proteine BRAF e MEK, che stimolano la cellula a proliferare in maniera incontrollata. Le terapie a bersaglio molecolare bloccano l’azione delle proteine mutate e rallentano la crescita tumorale^[6].

L’immunoterapia, invece, comprende un insieme di trattamenti che stimolano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. I due farmaci cardine nella lotta al melanoma sono nivolumab e ipilumab, due anticorpi che “tolgono i freni” al sistema immunitario. Nei pazienti con melanoma avanzato – una malattia fino a qualche anno fa letale nella maggior parte dei casi – il trattamento con questi due farmaci, da soli o in combinazione, è associato a una sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 40 e il 60%^[7].

Più di recente è stato dimostrato che la somministrazione di questa terapia dopo resezione chirurgica completa del tumore riduce il rischio di ricadute negli anni successivi, con oltre il 60% dei pazienti ancora liberi dalla malattia a due anni dall’operazione^[8].

Referenze

1. Davis, E.L., et al. (2019). Current state of melanoma diagnosis and treatment. Cancer biology and therapy, 11: 1366-1379. doi.org/10.1080/15384047.2019.1640032
2. Matthews, N.H., et al. (2017). Epidemiology of melanoma. Cutaneous Melanoma: Etiology and Therapy, Chapter 1. DOI: 10.15586/codon.cutaneousmelanoma.2017.ch1
3. AJCC Melanoma Staging 2018
4. Fava, P. et al. (2017). Treatment of metastatic melanoma: a multidisciplinary approach. G
5. Ital Dermatol Venereol, 52(3):241-261. doi: 10.23736/S0392-0488.17.05633-4.
6. Anna Gajos-Michniewicz and Malgorzata Czyz (2019). Role of miRNAs in Melanoma Metastasis. Cancers , 11(3), 326; https://doi.org/10.3390/cancers11030326
7. Deylon, J., et al., 2020. Targeted therapies in melanoma beyond BRAF. Current Opinion in Oncology 32: 79-84. doi: 10.1097/CCO.0000000000000606
8. 8. Weiss, S.A., et al. (2019). Immunotherapy of Melanoma: Facts and Hopes. Clinical Cancer Research. DOI: 1158/1078-0432.CCR-18-1550