Meccanismi protettivi contro il danno cellulare

Esistono dei meccanismi protettivi comuni di risposta al danno cellulare che sono messi in moto dalle cellule stesse. Questi meccanismi sono attuati dalla regolazione di geni inducibili, espressi in risposta a danno cellulare, i geni protettivi endogeni. I geni protettivi sono una famiglia eterogenea di geni e includono: eme ossigenasi-1 (HO-1), A1 e A20, si è notato che hanno effetti simili, anche se con meccanismi molecolari diversi.

Ipotizzando che quella sopra sia una cellula endoteliale che subisce un danno, essa si riprogrammerà e inizierà a produrre molecole protrombotiche, citochine e altre molecole di attivazione contro il danno.

EME-ossigenasi

E’ un enzima che si occupa del catabolismo dell’EME (lo degrada). Il gruppo EME è importantissimo per legare ferro e ossigeno ma se viene liberato è molto tossico. L’EME-ossigenasi, non serve solo a degradare l’EME quando questo è rilasciato dai RBC, ma la sua azione è anche protettiva in quanto, a seguito della sua azione, catabolizza l’EME in:

  • Fe: che si legherà alla ferritina; azione protettiva: potentissimo antiossidante in quanto è accettore di elettroni.
  • Biliverdina: che verrà convertita in bilirubina; azione protettiva; effetto protettivo su diversi sistemi
  • CO: molto importante in quanto attraverso la via MAP chinasica, “switcha” i macrofagi che up-regolano IL-10 e down regolano TNFa. Ciò favorisce lo spegnimento dell’infiammazione. Il monossido di carbonio (CO) protegge le cellule endoteliali da apoptosi. Infine, è anche in grado di modulare il rigetto del trapianto (evita l’attivazione di cellule T, macrofagi…).

NB: quando una vena è occlusa si possono fare i seguenti interventi vascolari: un by-pass, stent (schiaccia conto la parete il coagulo ripristinando il flusso) o ballon.

Heat-Shock Protein (HSPs)

Si chiamano Heat Shock perché sono state studiate per la prima volta in batteri e venivano prodotte dopo uno shock termico, o più specificatamente in seguito a un qualsiasi stress a cui è sottoposta la cellula. Sono un gruppo di proteine altamente conservate nel corso dell’evoluzione e sono essenziali per la cellula. Quando c’è un danno cellulare le proteine possono essere danneggiate, gli HSPs aiutano la riparazione di tali danni.

HSP small: la principale funzione consiste nell’interagire con varie molecole/strutture (proteine, RNA, DNA, membrane cellulari) stabilizzandole e prevenendone l’aggregazione (es. l’Alzheimer consiste nella degenerazione dei neuroni del cervello perché particolari proteine perdono il loro folding e formano ammassi fibrillari che portano il neurone alla morte) nel corso di eventi stressanti per mezzo della formazione di complessi sHSP – substrato solubili. Le sHSPs non sembrano essere coinvolte nel processo di riacquisizione della conformazione proteica attiva dopo l’evento stressante (refolding), che richiede quindi la collaborazione con altri sistemi chaperon (HSP70, HSP60), così come nel ripiegamento delle catene nascenti (folding).

HSP70: la principale funzione delle HSP70s è di agire come molecular chaperones. In particolare, le HSP70s espresse nel citosol giocano un ruolo fondamentale nella biogenesi de novo (folding) di numerose proteine coinvolte in diversi pathways cellulari e nel salvataggio di proteine alterate in conseguenza di eventi stressanti (refolding).

HSP60: le HSP60s sono anche conosciute con il termine di chaperonine. La principale funzione è quella di mantenere l’integrità delle proteine cellulari in risposta ad uno stimolo stressogeno (temperatura, variazione pH, tossine).

Inoltre, sono coinvolte in:

  • Trasporto e refolding di proteine dal citoplasma alla matrice mitocondriale
  • Folding delle catene proteiche nascenti nella corretta forma tridimensionale
  • Infezioni (LPS): up regolazione HSP60s prodotte da PBMCs → monociti → citochine → risposta immuneàautoimmunità (mimesi)
  • Cancro: in caso di malattia tumorale si è visto che maggiore è l’espressione delle HSP60 = migliore prognosi; perdita HSP60 = tumore più aggressivo.

HSP90: la Hsp90 interagisce con numerose molecole clienti, in particolare con:

  • Chinasi, coinvolte nella proliferazione cellulare (quali le tirosin – chinasi ErbB2, Src e Abl o le serin – chinasi Raf, Akt e le serin-chinasi ciclinadipendenti)
  • fattori di trascrizione per esempio HIF-1 o i recettori per gli ormoni steroidei

Il principale compito della Hsp90 consiste nello stabilizzare le molecole clienti, così facendo esercita anche un’azione regolatoria nei confronti dei pathway segnale in cui sono coinvolte le molecole clienti stesse. Sono quindi proteine che regolano l’azione di tutte le molecole sopra citate, per questo sono un interessante target per farmaci antineoplastici.

Fonte: Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie. Patologia generale.

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