Siamo abituati a distinguere le malattie genetiche da quelle infettive. Nelle prime, la mutazione di un gene produce una proteina anomala che viene meno alle sue funzioni e spesso danneggia anche i tessuti sani. Nelle seconde, il nemico è esterno: virus o batteri prendono in ostaggio l’organismo, si moltiplicano al suo interno e contagiano altri individui. Le malattie da prioni sono un po’ tutte e due: l’unico caso in cui le stesse proteine dalla forma errata si comportano come agenti infettivi e possono persino diffondersi tra specie animali differenti.
Cosa sono i prioni?
Identificati per la prima volta nel 1982, i prioni sono agenti infettivi a tutti gli effetti. Vengono tuttavia definiti “non convenzionali“: non hanno, cioè, una membrana o parete esterna e neanche del materiale genetico. In altre parole, non sono “organismi” ma semplici molecole di natura proteica. Come tutte le forme patologiche, anche i prioni hanno una loro controparte sana: la Prion Related Protein o PrPC è presente sulla superficie di tutte le cellule nucleate, ma principalmente sui neuroni.
Facciamo un passo indietro. Ciascuna proteina si caratterizza non solo per la sequenza di amminoacidi che la compone, ma anche per il modo in cui la catena proteica si ripiega su se stessa, dando origine alle più variegate strutture tridimensionali. Un errore nel ripiegamento o folding di una proteina può produrre forme anomale, che nella migliore delle ipotesi si limitano a non svolgere la loro funzione, ma in alcuni casi sono anche tossiche per i tessuti sani.
Finora non abbiamo descritto nulla di strano o originale: questo meccanismo è alla base di molte malattie neurodegenerative, come il Parkinson o l’Alzheimer. Proteine dalla struttura “sbagliata” e insolubile si appiccicano l’una all’altra formando dei grovigli e degli ammassi che danneggiano i neuroni. È più o meno quello che accade con i prioni, ma con una differenza. Il prione è un agente infettivo: non possiede DNA, ma riesce comunque a produrre copie di se stesso perché, quando viene in contatto con la fisiologica PrPC, la “forza” ad assumere la sua stessa conformazione. Così, in uno strano effetto domino, un piccolo numero di prioni può diffondersi a macchia d’olio, convertendo una per una tutte le proteine normali nella forma errata.
Le malattie da prione
La proteina prionica cellulare PrPC, nella sua forma fisiologica, è presente soprattutto nel cervello; le malattie da prione sono quindi quasi esclusivamente a carico del sistema nervoso. Sono causate dall’accumulo lento, ma inesorabile, dei prioni; possono colpire sia gli esseri umani che gli animali (pecore, capre, bovini, alci, cervi), e in alcuni casi riescono persino a diffondersi tra specie diverse. I prioni hanno l’aspetto di lunghe fibrille, che gli enzimi del cervello non riescono a scindere; inoltre, riescono a trasformare le proteine normali in altri prioni, ma non accade mai il viceversa: un prione è per sempre.
Il cambiamento più comune associato ai prioni è la degenerazione del tessuto cerebrale, che assume l’aspetto di una “spugna” riempiendosi di microscopici forellini. Per questo, le malattie da prioni sono generalmente definite encefalopatie spongiformi trasmissibili.
Possono essere: sporadiche, familiari o acquisite. Le prime si manifestano senza una ragione nota, e sono le più frequenti. Le seconde comportano la mutazione del gene che codifica per la PrPC e possono essere ereditate. Infine ci sono le acquisite, che si possono contrarre mangiando la carne di un animale infetto o entrando in contatto con strumenti o materiale biologico contaminato da prioni, ad esempio durante operazioni chirurgiche o trasfusioni.
La malattia da prione più famosa è quella di Creutzfeldt-Jakob (CJD), che può manifestarsi come sporadica, familiare e persino acquisita a seconda dei casi. Quest’ultima, benché sia la più rara, è anche quella con più menzioni dalla cronaca: si chiama CJD variante, ma noi siamo abituati a conoscerla col nome di malattia della mucca pazza. La si può contrarre mangiando carne di manzo contaminata o anche per mezzo di procedure mediche che adoperino strumenti contaminati.
Ricerca contro i prioni
Al momento non esiste cura contro queste malattie e le persone sopravvivono in genere solo fino a pochi anni dopo la diagnosi. Ma la ricerca in questo campo non è ferma, anzi. Negli anni i ricercatori hanno testato un discreto numero di piccole molecole con risultati soddisfacenti sui modelli animali e in parte anche nelle sperimentazioni cliniche, come il pentosan polisolfato, la chinacrina e l’amfotericina B. Il bersaglio di questi farmaci è la forma patologica della proteina: ne impediscono la formazione o accelerano l’eliminazione da parte dell’organismo. Un’altra possibilità è quella di bloccare la trasformazione delle proteine normali in prioni, rompendo la catena di eventi che permette alla malattia di progredire così velocemente.
Di recente, sono entrate in campo altre due promettenti strategie, l‘immunoterapia e la terapia genica. La prima intende sfruttare il sistema immunitario: l’idea è quella di realizzare anticorpi contro porzioni di proteina, o epitopi, espressi unicamente sui prioni e non sulla forma fisiologica. Con la terapia genica, invece, l’obiettivo sarebbe quello di “spegnere” i geni che codificano per le proteine prioniche, eliminando il problema alla radice. Entrambe le terapie sono ancora in fase sperimentale, principalmente perché rispetto alle piccole molecole citate sopra, richiedono la somministrazione di composti più grandi, per i quali attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il cervello non è affatto semplice
Referenze
- Jennifer T Burchell and Peter K Panegyres. Prion diseases: immunotargets and therapy. Immunotargets Ther. 2016; 5: 57–68.doi: 10.2147/ITT.S64795
- Forloni G, Artuso V, Roiter I, Morbin M, Tagliavini F. Therapy in prion diseases. Curr Top Med Chem. 2013;13(19):2465-76.
- Identified Prion Diseases – CDC
