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Malattie da immunocomplessi: cause, sintomi e terapie

Le malattie da immunocomplessi – o reazioni di ipersensibilità di tipo III – sono causate da combinazioni di antigeni e anticorpi presenti in circolo e nei tessuti. Gli anticorpi sono “proiettili intelligenti” che l’organismo produce come risposta alle minacce interne ed esterne. Riconoscono e neutralizzano gli antigeni – sostanze estranee da combattere –  e reclutano sia cellule che componenti del sistema immunitario. In genere, i complessi antigene/anticorpo sono innocui e tendono a essere eliminati dal sistema immunitario. Quelli in eccesso possono accumularsi nei tessuti, danneggiare i vasi sanguigni e causare infiammazione[1].

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Cosa sono gli Immunocomplessi?

Gli immunocomplessi sono combinazioni di anticorpi e antigeni, che possono essere “self” (prodotti dall’organismo) o “non self”.  La loro presenza non è di per sé patologica. Anzi, la loro formazione è un processo fisiologico della risposta immunitaria anticorpale[1].

Gli immunocomplessi sono frequentemente presenti nel circolo sanguigno dei pazienti con infezioni, cancro o malattie autoimmuni. Tuttavia si formano continuamente anche negli organismi sani (circa 15 μg/mL). Persino in assenza di malattie, gli anticorpi possono legare gli antigeni dei batteri intestinali, le cellule morte o le proteine denaturate, contribuendo all’omeostasi immunologica[2].

La presenza di immunocomplessi, insomma, non è un segno di malattia. Nella maggior parte dei casi, le cellule “spazzine” del sistema immunitario – monociti e macrofagi – sono anche responsabili della clearance, la rimozione dei complessi antigene/anticorpo per fagocitosi.

La regione Fc degli anticorpi, nota anche come porzione costante, lega una delle proteine C del complemento (un componente del sistema immunitario aspecifico formato da proteine solubili e di membrana), che fissa l’immunocomplesso sulla superficie di un globulo rosso.  Nel fegato o nella milza, il globulo rosso “cede” il suo carico a un macrofago che lo ingerisce per mezzo del suo recettore per Fc[1].

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Cause

Gli immunocomplessi assumono caratteristiche patologiche quando la clearance non è completa o efficace. A seconda delle loro dimensioni o caratteristiche biochimiche, alcuni complessi antigene/anticorpo sfuggono facilmente e tendono a localizzarsi nei tessuti e nelle strutture vascolari di vari organi, in particolare i reni e le articolazioni.

Al variare della quantità di antigene e anticorpo possono verificarsi tre situazioni[1]:

  1. anticorpo < antigene: complessi di piccole dimensioni, solubili, interagiscono debolmente con il recettore Fc e non causano infiammazione o danno tissutale;
  2. anticorpo > antigene: se l’anticorpo è moderatamente in eccesso si formano complessi di dimensioni intermedie, che legano meno efficacemente i globuli rossi e sono più frequentemente causa di infiammazione e danno tissutale;
  3. anticorpo >> antigene: se l’anticorpo è in eccesso si formano complessi di grandi dimensioni, che legano più efficacemente i globuli rossi e vengono in genere eliminati rapidamente dal sistema dei fagociti mononucleati.

La dimensione, tuttavia, è solo uno dei fattori. L’organismo potrebbe comunque non essere in grado di eliminare gli immunocomplessi per difetti nel sistema del complemento o in quello dei fagociti mononucleati, o ancora nella capacità dei globuli rossi di legare gli aggregati.

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Fattori di patogenicità

I fattori che possono determinare la comparsa di immunocomplessi patologici sono[1]:

  • rapporto tra antigene e anticorpo;
  • dimensione;
  • antigeni persistenti (es. antigeni tumorali o autoantigeni);
  • difetti nel sistema del complemento o della fagocitosi;
  • affinità di legame tra antigene e anticorpo;
  • classe o isotipo dell’anticorpo (es. IgG e IgM);
  • fattori genetici.

Malattie da immunocomplessi

Le malattie da immunocomplessi sono numerose, ma il meccanismo patogenetico è lo stesso. Gli immunocomplessi possono causare infiammazione, trombosi e danno tissutale a causa della loro capacità di interagire con il sistema del complemento e con le cellule che esprimono il recettore per Fc[1].

L’interazione con il sistema del complemento porta alla formazione delle anafilotossine C3a e C5a. Questi sono piccoli frammenti di proteine generati dalla scissione di proteine più grandi. Essi reclutano cellule infiammatorie e catalizzano il rilascio di istamina, un mediatore che aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni.

Gli immunocomplessi possono penetrare nello spazio tra i vasi sanguigni, formare depositi nei tessuti e interagire con le cellule del sistema immunitario che esprimono il recettore per Fc e peggiorano l’infiammazione, come neutrofili e macrofagi.

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Sintomi

I sintomi dipendono dalla sede di accumulo degli immunocomplessi e si manifestano nell’arco di 3-10 ore. Da un punto di vista istologico, le lesioni sono caratterizzate dall’infiltrazione di neutrofili a circa 4-6 ore dall’esposizione all’antigene[3]. Le malattie a immunocomplessi possono quindi colpire tessuti e organi multipli: i più soggetti sono i reni, le articolazioni e i piccoli vasi sanguigni della pelle.

I sintomi più comuni sono[3]:

  • glomerulonefriti;
  • artriti;
  • febbre;
  • edema;
  • eritemi;
  • vasculiti.

Terapie

I farmaci usati sono in grado di smorzare la risposta immunitaria e l’infiammazione. La loro azione impedisce la reazione a cascata del complemento o le funzioni degli anticorpi, il rilascio di istamina o di prostaglandine.

Le principali terapie sono[3]:

  • farmaci antireumatici modificanti la malattia;
  • corticosteroidi;
  • agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi;
  • farmaci antinfiammatori non steroidei.

Alcune malattie da immunocomplessi

Tra le malattie da immunocomplessi si elencano:

  • Lupus eritematoso sistemico;
  • Artrite reumatoide;
  • Nefropatia da HIV;
  • Malaria;
  • Poliarterite nodosa associata ad epatite B.

Lupus eritematoso sistemico: è la più classica malattia autoimmune caratterizzata da eritemi sulla cute e le mucose. È causata dalla produzione di auto-anticorpi contro antigeni “self”, come gli anticorpi anti-nucleo e anti-DNA. Gli immunocomplessi possono depositarsi nei reni causando nefriti[4].

Artrite reumatoide: una patologia degenerativa cronica e progressiva caratterizzata dall’infiammazione dei tessuti articolari e causata dalla produzione di auto-anticorpi. In particolare, i cosiddetti fattori reumatoidi che reagiscono con la porzione Fc di altri anticorpi. Gli  immunocomplessi si depositano nello spazio tra le articolazioni[5].

Nefropatia da HIV: i pazienti affetti da HIV possono manifestare patologie renali causate da immunocomplessi che possono contenere sia l’antigene del virus HIV sia altri antigeni batterici, virali o fungini, appartenenti a patogeni opportunisti che infettano l’organismo già debilitato[6].

Malaria: gli immunocomplessi hanno un ruolo anche nella patogenesi della malaria. Stimolano la produzione di molecole infiammatorie e si depositano negli organi interferendo con le loro funzioni – i reni nel caso di Plasmodium malariae e il cervello nel caso di Plasmodium falciparum[2].

Poliarterite nodosa associata ad epatite B: una vasculite sistemica che colpisce le arterie di medio calibro. La malattia è causata dall’infiltrazione di immunocomplessi che contengono proteine virali, macrofagi e neutrofili, e generano infiammazione e necrosi[7].

Storia della scoperta

Le prime indicazioni del potenziale ruolo patologico degli immunocomplessi risalgono al 1903. Il fisiologo e immunologo francese Nicolas Maurice Arthus scoprì che la somministrazione ripetuta nei conigli di siero eterologo (cioè appartenente ad un’altra specie, il cavallo) causava una reazione infiammatoria locale, con necrosi tissutale, edema e infiltrazione di neutrofili[1].

Un paio di anni dopo, Clemens Von Pirquet, pediatra austriaco, insieme al suo collega Belà Schick descrisse per la prima volta la “malattia da siero”. Con questa terminologia si indica, quindi, la reazione dell’organismo all’inoculo di antisiero di cavallo anti-difterite (un siero ricco di anticorpi ottenuto da cavalli ripetutamente iniettati con la tossina difterica). Dopo 1-2 settimane, alcuni pazienti manifestavano infatti sintomi come febbre, eruzione cutanea, linfoadenopatia e leucopenia.

I due scienziati ipotizzarono che la malattia fosse causata dalla produzione di anticorpi contro le proteine estranee dell’antisiero e che l’interazione anticorpo/antigene formasse dei “corpi tossici” in grado di danneggiare i tessuti.

La conferma del ruolo degli immunocomplessi

Tuttavia, l’ipotesi fu confermata solo 50 anni dopo, da due gruppi indipendenti guidati dagli scienziati Germuth e Dixon. La somministrazione endovena nei conigli  di un noto antigene – l’albumina sierica bovina – causava infiammazione a livello dei reni, che coincideva con la presenza di immunocomplessi circolanti. I sintomi diminuivano e poi cessavano del tutto quando gli immuno-aggregati nel sangue sparivano[1].

Studi successivi hanno dimostrato che gli immunocomplessi sono i diretti responsabili dei sintomi. Infatti, quando vengono iniettati endovena nei topi e nei ratti causano lesioni vascolari e renali. È ormai noto l’importante ruolo nella patogenesi di numerose malattie umane autoimmuni, tumori e infezioni.

Referenze

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