Malattia di Wilson: cause, sintomi e diagnosi

La malattia di Wilson (MW), chiamata anche degenerazione epatolenticolare, è una malattia metabolica ereditaria, autosomica recessiva che determina l’accumulo di rame nei tessuti. Il rame è un metallo importante per lo sviluppo dei nervi, delle ossa, del collagene e della melanina, ma l’eccesso deve essere eliminato attraverso la bile per evitare il raggiungimento di livelli pericolosi per l’organismo. Prende il nome dal neurologo inglese Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), colui che, nel 1912, per primo descrisse la condizione e comprese le mutazioni patologiche nel cervello e nel fegato.

Quali sono le cause della malattia?

La malattia è causata da mutazioni genetiche su entrambi gli alleli del gene ATP7B, localizzato nel cromosoma 13. Questo gene codifica per un’ATPasi di trasporto di tipo P che ha la funzione di regolare l’efflusso di rame dall’epatocita nella bile. Le mutazioni sono rilevate nel 90% dei soggetti:

  • la maggior parte (60%) sono mutazioni omozigotiche del gene ATP7B (due copie anomale)
  • il 30% ha solo una copia anomala (mutazione eterozigote)
  • il 10% non presenta alcuna mutazione rilevabile

La proteina ATP7B si esprime principalmente nel fegato, nei reni, e nella placenta. La perdita della sua funzione provoca una ridotta escrezione del rame nella bile e il conseguente accumulo nel fegato e successivamente nel cervello e in altri organi, come occhi e reni.

In condizioni fisiologiche, infatti, il metabolismo del rame prevede il suo legame alla ceruloplasmina, la principale proteina plasmatica adibita al trasporto e all’escrezione di rame nel sangue, che permette, se in eccesso, lo smaltimento del metallo attraverso i canali biliari.  In condizioni patologiche, invece, il rame accumulato non viene incorporato nella ceruloplasmina e l’eccesso di rame libero causa effetti citotossici nei tessuti epatici e centrali (figura 1).

Figura 1: Rappresentazione degli organi principalmente interessati dall’accumulo di rame nella malattia di Wilson

Si tratta quindi di una malattia dall’esito fatale, con manifestazioni epatiche, neurologiche, psichiatriche e oculari, come gli anelli di Kayser-Fleischer (K-F), anelli di colore giallo-brunastro a livello della cornea. Pertanto serve un trattamento terapeutico che rimuova il rame dai tessuti e ne prevenga l’accumulo.

La malattia viene in genere ereditata da entrambi i genitori (figura 2) che possono essere portatori sani senza manifestare la malattia (motivo per cui si tratta di una mutazione recessiva).

Figura 2: Madre e padre possiedono, entrambi, un allele mutato e sono quindi portatori sani. Nel caso in cui il figlio riceverà, da entrambi i genitori, l’allele mutato per quel dato gene, manifesterà la malattia. In tutti gli altri casi, la presenza di uno o di entrambi gli alleli sani non determina alcun disturbo.

La frequenza dei portatori sani è stimata tra 1:90 e 1:100, con una prevalenza della malattia tra 1:30.000 e 1:40.000, dato il 25% di rischio di ereditarietà di due mutazioni. Sono state identificate diverse popolazioni con maggiore prevalenza, come in Sardegna dove la frequenza della malattia è stimata da 1:10.000 a 1:7.000.

Sintomi della malattia

I pazienti di solito presentano sintomi clinici multipli, come disfunzione epatica, disturbi neurologici, e, raramente, è stata segnalata anche anemia emolitica. In particolare, a seconda dell’organo danneggiato possono comparire:

  • depressione
  • difficoltà a coordinare i movimenti o a parlare
  • deglutire o camminare
  • predisposizione alle contusioni
  • fatica
  • tremori involontari
  • dolore alle articolazioni
  • perdita dell’appetito
  • nausea
  • rash cutanei
  • gonfiori a braccia e gambe
  • ittero

I disturbi epatici possono presentarsi con insufficienza renale, concentrazioni sieriche e urinarie sostanzialmente aumentate, e insufficienza epatica fulminante (anche chiamata “atrofia gialla acuta del fegato”) che conduce all’encefalopatia epatica nel giro di 2-3 settimane. Spesso, nei pazienti che riportano i sintomi è diagnosticata una cirrosi epatica, cancro al fegato, disturbi renali e, nella peggiore delle ipotesi, il decesso. Il quadro clinico può essere simile ad altre forme di epatite cronica che sottolinea la necessità di sottoporre tali pazienti a screening per la MW.

I disturbi neurologici possono essere visti in circa il 40-50% dei pazienti e il resto ha manifestazioni epatiche o principalmente psichiatriche. I problemi neurologici e neuropsichiatrici nella MW sono piuttosto aspecifici e sono riconoscibili facilmente solo i problemi clinici più comuni associati alle fasi iniziali e tardive della malattia. Molti pazienti con sintomi neurologici non presentano evidenti sintomi epatici. Inizialmente, la maggior parte di essi manifesta un deterioramento lieve delle capacità cognitive, assieme a cambiamenti comportamentali quali la depressione, l’ansia e la psicosi. Con il progredire della malattia, è tipico che combinazioni complesse di segni e sintomi neurologici coesistano in un singolo paziente, con un piccolo sottogruppo di caratteristiche predominanti. Le anomalie neurologiche più comuni comprendono:

  • convulsioni ed emicrania
  • disartria (lesione di tipo neurologico che coinvolge la componente motoria del linguaggio)
  • distonia (difficoltà motoria dovuta ad atteggiamenti posturali del tutto involontari dell’individuo)
  • tremore
  • parkinsonismo

I sintomi psichiatrici raramente si manifestano da soli, e sono comunemente osservati insieme ai sintomi neurologici. Questi sintomi spesso non sono ben definiti e si possono attribuire ad altre cause. Per questo la diagnosi della MW avviene raramente quando sono presenti solamente i sintomi psichiatrici. Inoltre, nei pazienti che presentano una malattia del fegato, le caratteristiche neurologiche, se si verificano, lo fanno dopo 2-5 anni.

La MW, al contrario di molte malattie neurogenetiche del metabolismo, può essere trattata molto efficacemente negli stadi acuti e cronici della malattia. Tuttavia, l’identificazione precoce è fondamentale perché i ritardi nei trattamenti potrebbero avere esiti clinici sfavorevoli. Il riconoscimento della MW rimane comunque complesso perché alcuni sintomi potrebbero essere attribuiti ad altre malattie e per una diagnosi corretta e tempestiva è necessario un alto indice di identificazione. Infatti, sebbene l’American Association for the Study of Liver Diseases abbia sviluppato linee guida per la diagnosi e il trattamento che descrivono i criteri diagnostici clinici, alcune caratteristiche tipiche come gli anelli di K-F e i bassi livelli nel siero di ceruloplasmina (CP), a volte, possono essere assenti (poiché dipende dall’età del soggetto colpito).

Il danno epatico è la prima manifestazione della malattia essendo il fegato il primo distretto in cui giunge il rame assorbito con la dieta. La maggior parte dei pazienti presenta test di funzionalità epatica anomali, con elevati livelli di:

  • transaminasi
  • alanina transaminasi
  • bilirubina

Se il danno epatico è significativo, i livelli di albumina saranno bassi poiché le cellule epatiche danneggiate sono incapaci di produrre questa proteina.

Oltre il fegato, l’accumulo di rame colpisce anche diversi organi:

  • Occhi: attraverso la formazione degli anelli di K-F (figura 3), dovuti alla deposizione di rame nella membrana di Descemet della cornea (zona di confine tra la cornea e la sclera). Si verificano nel 66% dei casi e possono essere visibili all’esame con la lampada a fessura (microscopio utilizzato dai medici oculisti per l’ispezione del bulbo oculare e degli annessi oculari). Col progredire della MW, altre mezzelune possono comparire fino ad interessare tutta la circonferenza della membrana di Descemet.
Figura 3: Anello di Kayser-Fleischer, l’area circolare giallo-brunastra sul bordo dell’iride, dovuto all’accumulo di rame sulla cornea
  • Reni: con l’acidosi tubulare renale, una malattia che porta a nefrocalcinosi (accumulo di calcio nei reni), indebolimento delle ossa (a causa della perdita di calcio e fosfato) e occasionalmente aminoaciduria (perdita di aminoacidi, necessari per sintesi proteica).
  • Cuore: con la cardiomiopatia (debolezza del muscolo del cuore), problema raro che può portare ad insufficienza cardiaca e aritmie cardiache.

Fisiopatologia del rame

Il rame è necessario all’organismo per diverse funzioni fisiologiche, particolarmente importante come cofattore per il corretto funzionamento di enzimi come la citocromo-C ossidasi, la ceruloplasmina, la dopamina β-idrossilasi e la superossido dismutasi.

Entra nel corpo attraverso il tratto digestivo, tramite una proteina trasportatrice, la CMT1, posta sulle cellule del piccolo intestino. Essa porta il rame all’interno dell’enterocita dove viene legato con una metallotioneina e una proteina chiamata ATOX1, e trasportato fino all’apparato del Golgi.

Se la concentrazione del rame è alta, un enzima chiamato ATP7A rilascia il rame nella vena porta e poi verso il fegato. Le cellule epatiche posseggono anch’esse la proteina CMT1, e il rame che viene trasportato al loro interno viene legato da un enzima con attività ferroossidasica e dalla ceruloplasmina. Qui l’enzima ATP7B rilascia il rame nel sangue o rimuove quello in eccesso dal fegato, secernendolo all’interno della bile (figura 4).

Se l’enzima ATP7B è mutato e non funziona correttamente, provoca l’insorgenza della MW. Il rame si accumula così nel tessuto epatico, la ceruloplasmina viene ancora secreta ma in una forma deficitaria di rame e si degrada rapidamente nella circolazione sanguigna.

Quando le quantità di rame diventano molto alte, si verifica danno ossidativo, che può comportare fibrosi, con deposizione di tessuto connettivo, e cirrosi. Il fegato rilascia nel sangue anche il rame che non è legato alla ceruloplasmina, che diffonde in tutto il corpo e va a colpire gli occhi, i reni e il cervello.

Figura 4: Metabolismo del rame

A livello del cervello, il rame si deposita nei gangli basali, in particolare nel putamen e nel globo pallido, chiamati insieme nucleo lenticolare (figura 5). Queste aree partecipano al coordinamento del movimento, all’elaborazione degli stimoli e alla regolazione dell’umore, principali processi neurocognitivi.

Figura 5: Localizzazione del nucleo lenticolare, costituito dai gangli basali

Da ciò ne consegue che danni a queste aree producono i sintomi neuropsichiatrici osservati nella malattia.

Diagnosi

Nonostante la sua eterogeneità fenotipica, le anomalie riscontrate tramite analisi di laboratorio  (riferite all’omeostasi del rame) e i test genetici (per escludere di essere portatori della mutazione che causa la malattia) sono molto specifici e la diagnosi si basa su di essi.

Le analisi per diagnosticare la malattia sono diverse, in particolare:

  • Analisi del sangue e delle urine: per monitorare l’attività del fegato e verificare i livelli ematici di rame e di ceruloplasmina, le cui quantità sono in genere ridotte in chi è affetto da questa malattia genetica (<0,2 g/L)
  • Risonanza magnetica cerebrale: per valutare la salute del nucleo lenticolare, zona del cervello colpita dall’accumulo di rame
  • Visite oculistiche: per verificare l’eventuale presenza di depositi di rame nell’occhio (anelli K-F) o di una particolare forma di cataratta associata alla malattia
  • Biopsia epatica: per misurare il contenuto di rame nelle cellule epatiche. Il livello patologico di rame è di oltre 100 μg per un grammo di fegato. È utile anche per valutare lo stato di cirrosi.
  • Test genetici: per verificare la presenza della mutazione associata alla malattia.

La presenza contemporanea di: anello di K-F, segni di cirrosi epatica e lesione del nucleo lenticolare non lasciano dubbi sulla diagnosi.

Trattamenti farmacologici

I trattamenti farmacologici devono durare tutta la vita e hanno lo scopo di ripristinare il bilancio negativo di rame senza indurne la carenza.

Il trattamento della MW si concentra su due aspetti:

  1. Promozione dell’escrezione di rame dal corpo
  2. Riduzione dell’assorbimento di rame dalla dieta

Il primo aspetto è rappresentato dalla terapia di chelazione del rame con penicillamina, trietina o tetratiomolibdato di ammonio. Quest’ultimo rimane sotto sperimentazione clinica, ma sembra particolarmente promettente in quanto, assunto ai pasti, previene anche l’assorbimento del rame dalla dieta.

L’assorbimento di rame alimentare è inoltre efficacemente inibito dall’ingestione di zinco e dall’assenza di componenti dietetici ricchi di rame.

Esiste una polemica su quale approccio rappresenti il trattamento più efficace e mancano studi di controllo per chiarire questo problema. In alcuni casi, il metodo preferito include la chelazione del rame iniziale seguita dalla terapia con zinco per impedire il ripristino di alte concentrazioni di rame nel fegato.

In generale, questi trattamenti sono molto efficaci. Tuttavia, se risultassero inefficaci o in circostanze di insufficienza epatica fulminante, potrebbe essere necessario il trapianto di fegato.

Dato che gli agenti chelanti possono indurre un ulteriore deterioramento clinico in alcuni pazienti trattati, vengono presi in considerazione nuovi approcci terapeutici che sembrano controllare meglio il rame sierico non-ceruloplasminico o il rame libero perché l’aumento di quest’ultimo potrebbe essere responsabile del peggioramento neurologico.

Infine, durante il primo anno di terapia, il medico può consigliare di limitare il consumo di cibi ricchi di rame, come:

  • fegato
  • crostacei e molluschi
  • funghi
  • frutta secca ed essiccata
  • cioccolato
  • avocado
  • crusca

Inoltre, sembra essere fondamentale fare attenzione ai livelli di rame nell’acqua.

Referenze

  • Wilson’s disease: A master of disguise – Hedera P., 2019
  • Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes – P de Bie et al., 2007
  • Complex ATP7B mutation patterns in Wilson disease and evaluation of a yeast model for functional analysis of variants – Xiaojin Li, Jian Huang et al., 2019
  • Neurologic Wilson’s disease – Matthew T. Lorincz, 2010
  • Wilson’s disease – Ala A. et al., 2007
  • Acute-Onset Optic Neuropathy in Wilson’s Disease – Liyung Tiffany Chou et al., 2019
  • Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study – U Merle et al., 2007
  • Wilson’s disease: an update – Shyamal K Das & Kunal Ray, 2006

Collegamenti esterni

Articoli correlati