Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia autoimmune di tipo cronico che si manifesta a carico di vari tessuti e organi del corpo. Le malattie autoimmuni insorgono a causa di autoanticorpi che il nostro organismo riconosce come estranei. Essi attaccano i vari distretti corporei, come cuore, reni, polmoni e sistema nervoso, con conseguente insorgenza di infiammazione.

Alcuni studi epidemiologici mettono in luce una certa dipendenza da numerosi fattori per lo sviluppo della malattia. Per esempio sembra esserci una certa influenza determinata dalla razza, dall’età e dal sesso. A partire da quest’ultimo, la malattia sembra avere una prevalenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Infatti, individui femminili rappresentano l’80-90% delle diagnosi^[2]. L’età è un altro fattore che può incidere nella diagnosi e sembra esserci una notevole incidenza nelle bambine. Considerando la razza, invece, gli individui maggiormente colpiti sembrano essere di origine non caucasica. Negli Stati Uniti, infatti, i malati appartengono soprattutto alla razza afro-americana, ispanica e asiatica. Uno studio pubblicato nel 2022 mette in luce dati aggiornati sull’incidenza della patologia a livello globale.

Ogni anno, la diagnosi di LES avviene con una media di circa 5 individui ogni 100.000 abitanti. In Asia Centrale risulta particolarmente elevata essendo circa 14 individui su 100.000 abitanti a manifestare la patologia. In paesi come la Polonia, gli Stati Uniti, la Cina, gli Emirati Arabi, le Barbados le diagnosi si registrano maggiormente^[1].

Eziologia

Le cause che portano al LES non sono ancora chiare, tuttavia diversi aspetti possono contribuire all’avvento della malattia. Inizialmente era di pensiero comune da parte della comunità scientifica che i responsabili del LES fossero i linfociti B e T, che in seguito al rilascio da parte di cellule apoptotiche e necrotiche di auto-antigeni, guidavano la patogenesi. In realtà la situazione è molto più complessa poiché diversi processi, come la presentazione dell’antigene, l’attività dei macrofagi e difetti del complemento sono particolarmente importanti. Anche le citochine sembrano avere un ruolo non trascurabile.

Difetti genetici

Aspetti genetici sono sicuramente importanti nell’avvento del LES. Per esempio alterazioni a carico del cromosoma 1 nel gene della proteina reattiva di tipo C sono state considerate possibili scatenanti della malattia. La proteina reattiva di tipo C, insieme al complemento e la proteina siero amiloide P, sono importanti nell’eliminazione da parte delle cellule del sistema immunitario di detriti cellulari e antigeni che potrebbero innescare una reazione infiammatoria^[3].

Particolarmente comuni sono mutazioni genetiche riscontrate nel cromosoma 6, nella regione HLA che è fondamentale per la corretta maturazione delle cellule del sistema immunitario nelle rispettive sedi corporee. I geni del locus HLA sono di vario tipo, per esempio quelli di classe 1, codificano per proteine fondamentali per una corretta presentazione dell’antigene al sistema immunitario. La stessa funzione hanno le molecole di classe 2. Le molecole di classe 3, invece, sono importanti per la produzione di alcune proteine del complemento e il tumor necrosis factor (TNF-alfa), una componente chiave nell’infiammazione^[4].

Eventi di natura epigenetica sono riconosciuti come possibili scatenanti il LES. In particolare deregolazioni nei processi di metilazione del DNA e dell’RNA e le acetilazioni degli istoni sono considerati eventi chiave. Mutazioni o modifiche epigenetiche in grado di alterare i Toll-Like Receptor (TLRS) sono molto studiate dai ricercatori. I TLRs hanno un ruolo nel corretto funzionamento dell’immunità innata^[5]. Nello specifico sembrano essere coinvolti TLR7 e TLR9, i quali attivati da autoantigeni, possono scatenare una risposta infiammatoria intensa^[5].

Infezioni virali sono possibili in pazienti con LES, in particolare virus quali Parvovirus B19, Citomegalovirus, Epstein Barr. Proteine di natura virale sono molto simili ad alcuni degli auto-antigeni evidenziati nella malattia, pertanto la possibilità che le proteine virali possano scatenare il LES è ben considerata. Alterazioni a carico della clearance fagocitaria è un altro evento importante nella patogenesi del LES. In condizioni normali i macrofagi esercitano la loro funzione di “spazzino” fagocitando detriti e scarti cellulari. Nel LES questo processo può non funzionare correttamente e quindi questi scarti cellulari possono innescare direttamente la produzione di auto-anticorpi. Questi elencati sono soltanto alcuni dei processi patogenetici che possono scatenare la malattia e molti altri saranno scoperti in futuro grazie alla ricerca scientifica.

Sintomi

La sintomatologia che accompagna il LES è varia e può coinvolgere numerosi distretti corporei. Tra i sintomi sistemici sono comuni:

• la febbre;
• la stanchezza fisica;
• segni cutanei come rash, alopecia areata, lesioni del palato o nasali.

Sono stati evidenziati anche:

• fenomeni di leucopenia;
• disturbi renali e articolari;
• anemia emolitica;
• eventi avversi nel sistema nervoso centrale come l’epilessia^[6].

Diagnosi

La diagnosi di LES viene effettuata andando a ricercare nell’organismo auto-antigeni. In particolare gli auto-antigeni maggiormente cercati sono anticorpi:

• anti-nucleo (ANA);
• anti-DNA;
• anti-sm/RNP;
• anti-SSA;
• anti-SSB.

Con minor frequenza avviene anche la diagnosi per mezzo di anticorpi contro i fosfolipidi. Gli ANA sono gli auto-anticorpi più comuni e sono tipicamente delle immunoglobuline di tipo G dirette contro specifici bersagli cellulari presenti nel nucleo, come DNA, proteine ribonucleari, istoni e centromeri. È bene sottolineare che in piccolo dosaggio questi anticorpi sono normalmente presenti nel nostro organismo. Il quadro è patologico quando il dosaggio supera determinate soglie. Inoltre sono anticorpi presenti anche in altre patologie.

La tecnica maggiormente impiegata per effettuare la diagnosi e rilevare il dosaggio di questi anticorpi è l’immunofluorescenza indiretta (IFI). Gli anticorpi anti DNA, sono molto specifici per il LES. Gli anticorpi anti sm e anti RNP vengono utilizzati per la diagnosi di LES ma non hanno un’elevata sensibilità pertanto sono meno considerati rispetto agli altri due^[7].

Altre tecniche impiegate includono:

• esami ematici;
• biopsia renale;
• elettroencefalogramma;
• ecocardiogramma;
• RX torace.

Trattamento

Il trattamento farmacologico più impiegato in questi pazienti è mirato a controllare la risposta infiammatoria dell’organismo. Vengono pertanto utilizzati corticosteroidi in fase acuta della malattia con dosaggio particolarmente elevato. La loro somministrazione prosegue anche nella fasi successive della malattia abbassando sensibilmente il dosaggio. L’utilizzo di anti-malarici è di uso comune considerata la loro azione contro i processi infiammatori. In molti casi è prevista anche un’associazione tra anti-malarici e immunospressori. L’antimalarico più comune è l’idrossiclorochina, invece tra gli immunosoppressori possiamo citare l’Azatioprina, il Metotrexato, il Tacrolimus, la Ciclofosfamide.

Questi approcci non sono risolutivi, infatti la maggior parte dei pazienti non raggiunge una condizione di malattia stabile e va incontro a una recidiva. Inoltre, questi pazienti dopo pochi mesi di malattia arrivano ad avere irreversibilità funzionale in alcuni organi. Per ridurre questa possibilità la somministrazione dei corticosteroidi e degli immunosoppressori dev’essere costante^[8]. L’utilizzo di farmaci biologici, come per altre malattie, sembra essere molto promettente. Recentemente è stato approvato per l’utilizzo in clinica il primo anticorpo monoclonale: anifrolumab, un inibitore degli interferoni di classe I che controlla l’attivazione del sistema immunitario determinata dagli interferoni. I risultati ottenuti sono stati soddisfacenti essendo stato riscontrato un miglioramento nelle condizioni di salute di questi pazienti^[9].

Referenze

1. Tian J. – Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study – http://Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study
2. Danchenko N. – Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden – https://journals.sagepub.com/doi/10.1191/0961203306lu2305x
3. Cruz D. – Systemic Lupus Erythematosus – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17307106/
4. Martens A. – An extensive screen of the HLA region reveals an independent association of HLA class I and class II with susceptibility for systemic lupus erythematosus – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255932/
5. Conti G. – Patogenesi del Lupus Eritematoso Sistemico (LES) – http://www.nephromeet.com/web/eventi/GIN/dl/storico/2012/S54/S84-S90.pdf
6. https://www.humanitas.it/malattie/lupus-eritematoso-sistemico-les/
7. Martino S. – La ricerca degli autoanticorpi nelle malattie autoimmuni sistemiche del bambino – https://www.siaip.it/upload/_Autoanticorpi%20nelle%20malattie%20autoimmuni%20sistemiche.pdf
8. Sebastiani G.D. – La gestione del trattamento del paziente con diagnosi di Lupus Eritematoso Sitemico: un’analisi di consenso Delphi – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9768607/
9. Morand E. – Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31851795/