Lotta all’antibiotico resistenza: rischi economico-sociali e vaccini

L’antibiotico resistenza (detta “antimicrobial resistance”, AMR) è sicuramente una delle sfide più ardue da affrontare a livello mondiale secondo la WHO. Negli ultimi tempi, la comunità scientifica sta riflettendo su come fronteggiare l’emergenza. Quali sono attualmente i mezzi per fronteggiarla?

Introduzione

Senza dubbio, dal dopoguerra ad oggi, le aspettative di vita sono migliorate notevolmente sia nel nostro Paese che nel mondo, grazie l’introduzione degli antibiotici, l’adozione delle corrette pratiche igienico sanitarie e l’uso dei vaccini. In passato, infatti, l’umanità è stata flagellata e decimata da diversi agenti infettivi. Un caso è l’influenza spagnola (Spanish Flu), una pandemia emersa intorno al 1920, riducendo di un quarto la popolazione mondiale e provocando tra i 30 e i 100 milioni di morti. In confronto, Le due Guerre Mondiali fecero in totale 77 milioni di deceduti. Date le proporzioni, di fatto, fu conosciuta per essere la peggiore catastrofe del ventesimo secolo. E ancora, non dimentichiamoci di Yersinia pestis, il microrganismo responsabile della peste.

Al momento, complice pure la buona sorte, non sono stati registrati eventi simili. La nascita di politiche sanitarie e di un network efficace ha arginato eventuali epidemie (Ebola, Zika, SARS o l’influenza, tanto per citarne alcune) distribuite su vari livelli geografici. Un problema che, invece, ancora richiede maggiore impegno è l’aumentare dell’antibiotico resistenza (AntiMicrobial Resistance, AMR). È bene ricordare la differenza tra AMR e l’insorgenza di nuove malattie infettive. La prima è prevalentemente di natura batterica e si sviluppa durante i ricoveri in ospedale (infezioni nosocomiali). Le seconde, invece, emergono da zoonosi e attaccano le popolazioni umane.

Rischi economici e sociali dell’AMR

Non pochi sono i rischi economici e sociali correlati all’antibiotico resistenza:

• rischio economico: aumenta il costo del sistema sanitario, soprattutto se emergono infezioni non trattabili. È difficile fare una stima, ma secondo la World Bank, l’AMR potrebbe diminuire il PIL mondiale del 3,8% nel 2050, nel peggiore dei casi. In più, secondo una review sull’antibiotico resistenza pubblicata nel 2014 (O’Neill J. e Cameron D.), il costo potrebbe aumentare se malattie quali TB, malaria, HIV dovessero progredire in maniera incontrollata;
• rischio sociale: è rappresentato da flussi migratori causati da motivi sanitari, i quali metterebbero a repentaglio politiche deboli già esistenti, oltre ai milioni di morti annui.

Strategia d’azione

In realtà, per fronteggiare la AMR non esiste una singola strategia; può essere controllata e attutita mediante una strategia globale, composta a sua volta da vari approcci.

Possiamo distinguere:

• approcci classici: vaccini e antibiotici;
• approcci alternativi: microbiota, phage therapy, anticorpi monoclonali e immunomodulazione.

Come è noto, i batteri sono resistenti agli antibiotici. Una prima soluzione è cercare o sintetizzare nuove molecole in grado di agire contro di essi. L’aspetto negativo, però, è l’alta esposizione e, spesso, l’applicazione di un’ alta dose di antibiotici rispetto a un qualsiasi farmaco. Questo è dovuto a vari motivi: maggiore adattabilità ed evoluzione dei microrganismi nell’ ambiente, carenza di diagnosi tempestiva e casi gravi in cui è necessaria un’alta dose.

La convenienza dell’uso di vaccini contro l’AMR

Un altro approccio “classico” è la vaccinazione, la quale gioca un ruolo molto importante permettendo di ridurre la resistenza e l’assunzione di antimicrobici. A differenza dei primi, i vaccini sono più promettenti e proficui, anche dal punto di vista economico. Perché?

1. è inevitabile che l’AMR che si sviluppi in quanto “cammina di pari passo” all’impiego degli antibiotici. Di conseguenza, si rende necessario l’impiego e lo sviluppo di ulteriori nuove molecole. Di contro, la stessa vaccinazione può essere applicata anche per anni, in maniera sostenibile, affiancando la normale evoluzione delle specie.
2. Nuove classi di antibiotici non sono facilmente disponibili, soprattutto contro i Gram negativi. I vaccini, invece, stanno vivendo il loro periodo d’oro!
3. Il vaccino ha benefici sia diretti, riducendo la resistenza del microrganismo e all’antibiotico, che indiretti, cioè minore circolazione del microrganismo nella popolazione.
4. Gli antibiotici hanno un impatto negativo sull’equilibrio del microbiota umano, pertanto è essenziale preservarlo per ragioni ben note, specialmente nei bambini.
   Dunque, mentre la ricerca di nuovi antibiotici prosegue a rilento, i vaccini possono vantare innovative tecniche, quali reverse vaccinology, structural vaccinology, DNA ricombinante, adiuvanti, bio coniugati e omv (Outer Membrane proteins Vesicle).

Fra queste, merita più attenzione la reverse vaccinology (RV). Conosciuta per il successo di 4CMenB (vaccino contro il meningococco di gruppo B), adesso è adoperata contro batteri patogeni resistenti, come P.aeruginosa, S.aureus, Acentinobacter, Shigella, Klebsiella. A riguardo, è doveroso menzionare l’illustre progetto, “Isolation and screening of human monoclonal antibodies against AMR for therapy and for discovery of novel vaccine antigens”, del PhD Dott. Rino Rappuoli, microbiologo italiano e padre della RV. Poco più di un anno fa, ha vinto l’ European Research Council (ERC) Advanced Grant, un progetto di 2,5 milioni di euro che consentirà di sviluppare vaccini e anticorpi monoclonali in grado di colpire tre batteri AMR, cioè E.coli, gonococco e pneumococco.

Vaccini in fase di sperimentazione: Panoramica

Per altri microrganismi, sono già disponibili vaccini in sperimentazione. In fase avanzata, troviamo quelli per C.difficile e S.aureus. Il primo è un batterio gram negativo, sporigeno e anaerobio.

Nell’ultima decade, la sua incidenza è aumentata e il CDC (Center of Disease Control) lo ha classificato come una minaccia urgente. La sua infezione è mediata da una tossina che può essere inattivata da un vaccino costituito da anticorpi mono- o poli-clonali capaci di neutralizzare la tossina stessa.

Un secondo esempio è lo Staphylococcus aureus, responsabile di malattie invasive, quali batteriemia, endocarditi, osteomielite, ecc. E’ conosciuto come meticillina resistente (MRSA) ed è difficile da trattare, aumentata mortalità e la morbidità sono infatti assocategli. Pertanto, è una priorità sia per WHO che CDC. I candidati migliori sono un vaccino che presenta 4 antigeni (SA4Ag), attualmente in fase 2 e 3 di sperimentazione, che ha mostrato di essere sicuro e ben tollerato, e un altro a 4 componenti (4C-Staph) formulato con un adiuvante TLR7 dipendente.

In fase iniziale, invece, è quello per Streptococcus di gruppo B, un Gram positivo, incapsulato, che normalmente colonizza la vagina e il retto, ma può causare infezioni invasive, noto per meningiti infantili. L’obiettivo è infatti comporre un “vaccino materno”, iniettato durante la gravidanza: gli anticorpi presenti nella madre dovrebbero essere trasferiti al feto per via placentare prima della nascita. L’attuale vaccino si basa su un coniugato polisaccaridico capsulare, come un anticorpo specifico capsulare sierotipico in grado di uccidere GBS per fagocitosi mediata da complemento.

Riguardo Mycobacterium tubercolosis, il discorso è diverso. Esiste il vaccino BCG, in uso già da 100 anni, composto dalla specie attenuata di M.bovis e iniettato specialmente nei neonati nelle zone a rischio. Da recenti studi, è emerso che sarà presto disponibile un nuovo preparato. Attualmente, ben 11 vaccini anti TBC sono in fase di sperimentazione e compresi fra fase 1 e la fase 3. La combinazione tra BCG e vaccini a subunità sembra la più promettente.

Approcci alternativi di ultima generazione

Gli approcci alternativi si sono mostrati utili contro le infezioni batteriche. La phage therapy è data da fagi, cioè virus in grado di infettare cellule batteriche. Essi possono essere somministrati in basse dosi e infettare specifici batteri in situ, evitando le cellule mammifere. Sfortunatamente, la specificità è un grosso limite! Nonostante tutto, i ricercatori stanno studiando un modo per domarla, tramite lo sviluppo di una phage therapy contro P. aeuriginosa per il trattamento nei malati di fibrosi cistica.

Il microbiota può essere danneggiato dall’uso massiccio di antibiotici e portare all’esposizione di importanti patogeni. Per ripristinare la normale flora microbica, è possibile effettuare il trapianto fecale nei pazienti colpiti da C.difficile. Gli anticorpi monoclonali, noti per riconoscere un unico antigene neutralizzandolo, hanno uno spettro limitato nel trattamento delle infezioni e un target molto piccolo di antigeni (specie-specifico). Grazie alle nuove tecniche, è possibile modificarli, migliorando l’abilità di legame di un singolo anticorpo per due target, un “mAb bispecifico”.

Conclusioni

Combattere l’AMR rappresenta una delle sfide più importanti del nostro secolo, non solo dal punto di vista medico, ma anche economico e sociale. Perciò, è indispensabile adottare una strategia globale, composta principalmente da nuovi antibiotici e soprattutto da vaccini. Allo stesso tempo, la ricerca scientifica non basta. Deve essere sostenuta da politiche sanitarie efficienti, su scala mondiale, e da maggiori finanziamenti, così da riuscire a controllare in maniera efficace il fenomeno.

Bibliografia

• “Infectious Disease threats in the twenty first century: strengthening the global response” di D. E. Bloom e D. Cadarette, doi:10.3389/fimmu.2019.00549, Frontiers immunology
• “Antimicrobial resistance and the role of vaccines” di D. E. Bloom, S. Black, D. Salisbury e R. Rappuoli, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1717157115, PNAS;
• “The role of vaccines in fighting antimicrobial resistance (AMR)” di K.U. Jansen and Annaliesa S. Anderson, http://doi.org/10.1080/21645515.2018.1476814, Human vaccines and Immunotherapeutics ;
• “Technologies to address antimicrobial resistance” di S.J. Baker, D.J. Payne, R.Rappuoli and E. De Gregorio, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1717160115 , PNAS
• “Moving tubercolosis vaccines from theory to practice” di P.Andersen and T.J. Scriba, http://doi.org/10.1038/s41577-019-0174-z, Nature Reviews Immunology