Immunoglobuline per via endovenosa

Le immunoglobuline o anticorpi sono un gruppo di glicoproteine globulari secrete dalle plasmacellule. Queste proteine costituiscono la componente principale dell’immunità umorale contro virus, batteri, funghi e parassiti^[1].

Derivano dalla attivazione dei linfociti B maturi (particolare cellule del sistema immunitario) a seguito di una stimolazione antigenica da parte di immunogeni (spiegherei cosa significa “immunogeno”) come:

• virus;
• batteri;
• funghi;
• parassiti;
• antigeni cellulari;
• sostanze chimiche di varia natura.

Quando un determinato antigene (organismo o sostanza che causa una risposta immunitaria nell’organismo ospite che li riconosce come estranea) viene riconosciuto dal recettore di membrana di un linfocita B tramite il legame “antigene–anticorpo”, il linfocita viene attivato e stimolato a riprodursi e differenziarsi in plasmacellula. Quest’ultima è capace di secernere anticorpi specifici in quantità notevoli, fino a 2000 immunoglobuline al secondo.

Dopo l’esposizione a un determinato antigene, il nostro sistema immunitario viene stimolato a ricordarlo e a produrre un linfocita B differenziato. Qualora si ripresenti tale antigene, il linfocita B è in grado di differenziarsi velocemente in plasmacellula, e quindi a produrre immunoglobuline specifiche in tempi molto brevi. Il processo prende il nome di sistema di memoria dei linfociti B^[2].

Struttura delle immunoglobuline

Le immunoglobuline presentano una regione chiamata Fc (o frammento cristallizzabile) ed è la porzione degli anticorpi che determina l’attività di queste molecole. L’Fc non prende parte al contatto con le porzioni antigeniche ma è solo deputata a determinare l’attività biologica delle singole classi di immunoglobuline^[3]. Quando un determinato anticorpo lega un antigene, la porzione Fc subisce un cambio di conformazione per potersi legare alle proteine del complemento; proteine che con un sistema di reazioni enzimatiche a cascata collaborano alla riposta anticorpale.

Tipi di immunoglobuline

In base alla porzione Fc esistono diverse categorie di immunoglobuline, ognuna impegnata in una diversa risposta immunitaria. Nell’uomo se ne riconoscono cinque^[2]:

• le IgM sono le prime immunoglobuline ad essere espresse durante la maturazione dei linfociti B. Esse sono le prime ad essere secrete in seguito all’esposizione ad agenti dannosi. Dopo la stimolazione antigenica vengono secrete IgM multimeriche dove le singole unità si legano tra loro a formare un’unica macromolecola. Tali anticorpi sono attivi contro una vasta gamma di antigeni non proteici;
• le IgG si presentano sotto forma di monomero presente in maggiore concentrazione sierica rispetto alle IgM e sono suddivise in 4 sottoclassi: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Esse sono attive durante la risposta immunitaria secondaria contro agenti patogeni dotati di capsula protettiva. Per loro architettura biochimica sono le uniche a essere in gradi di attraversare la placenta, andando a costituire una protezione per il neonato;
• le IgA sono immunoglobuline che presentano 2 diverse forme, quella monomerica e quella dimerica. Tali anticorpi sono presenti in concentrazioni più alte rispetto alle altre immunoglobuline nelle secrezioni come saliva, colostro, lacrime, secrezioni vaginali, intestinali e respiratorie e proteggono l’epitelio dei rispettivi apparati;
• le IgE sono monomeri attivi contro parassiti;
• le IgD sono monomeri con funzione attualmente non conosciuta^[1].

Test di laboratorio

La valutazione di laboratorio dei dosaggi e del comportamento delle immunoglobuline, nota come immunodiagnosi, è importante sia per l’identificazione di patologie legate al sistema immunitario sia al fine di formulare una diagnosi per un determinato agente patogeno.

L’immunodiagnosi è svolta valutando i livelli quantitativi sierici di:

• classi e sottoclassi degli anticorpi;
• i livelli post-esposizione ad alcuni agenti patogeni;
• i livelli post-immunizzazione;
• elettroforesi proteica;
• gruppi sanguigni attraverso la rilevazione di isoemoagglutinine IgM.

Vi sono altre analisi che possono essere richieste per la diagnosi di una specifica patologia che in questo articolo non tratteremo^[5].

Immunoglobuline per via endovenosa   

Nella pratica clinica l’uso delle immunoglobuline come terapia per pazienti con problemi di natura immunologica è possibile attraverso sangue donato e processato mediante tecniche di frazionamento, al fine di separare la componente proteica da quella cellulare. Le immunoglobuline così somministrate rappresentano un’integrazione a quelle che dovrebbero essere prodotte dal corpo umano in condizioni sane. Tali infusioni non stimolano il sistema immunitario a produrne.

Queste terapie prendono il nome di immunoterapie e sono dirette a pazienti con:

• immunodeficienze primarie e secondarie;
• carenze anticorpali;
• sclerosi multipla;
• sindrome di Kawasaki;
• lupus eritematoso sistemico;
• trapianti di organi;
• infezioni virali e batteriche;
• porpora trombocitopenica (patologia che causa coaguli del sangue);
• altri disturbi a patogenesi immunologica.

Le immunodeficienze possono essere la causa di un continuo stato di infezione ricorrente del paziente. Questa condizione è dovuta ad agenti patogeni esogeni o endogeni (microrganismi opportunistici) che possono infettare l’organismo ospite in maniera indisturbata. Per tali problematiche intorno agli anni 50 sono state impiegate le immunoglobuline per il trattamento di numerosi disturbi immunologici^[6].

Perché la via endovenosa?

La somministrazione per via endovenosa delle immunoglobuline (IVIG) è stata preferita in quanto meno dolorosa rispetto alla somministrazione intramuscolare, e per la possibilità di somministrare alte dosi di anticorpi senza le controindicazioni che la somministrazione intramuscolare presentava. Con il progredire delle tecniche di produzione sono state selezionate e messe a punto tre tipi diversi di generazioni di immunoglobuline opportunamente trattate^[7].

Immunoglobuline di terza generazione

Quelle attualmente in uso sono immunoglobuline di terza generazione o a fattore FC intatto. Tali anticorpi hanno la peculiarità di prevenire effetti collaterali. Questo è possibile grazie alla rimozione degli aggregati cellulari responsabili di questi eventi avversi^[7].

L’uso per via endovenoso permette l’infusione di volumi importanti di immunoglobuline con una frequenza dipendente dal quantitativo somministrato, generalmente ogni 4 settimane, e dall’emivita fisiologica che queste possiedono (circa 72 ore). La  IVIG richiede un buon accesso venoso e una supervisione medica costante durante tutta la procedura che avviene mediante una flebo.

Tecniche di somministrazione

Oggi, grazie alla continua ricerca in campo biomedico sono state messe a punto tecniche di somministrazione sottocutanea (SCIG) che non richiedono la supervisione medica e ma un’inoculazione al mese. Il “drug delivery” è una tecnica possibile grazie all’impiego di un enzima nei preparati di immunoglobuline chiamato ialuronidasi umana. Tale enzima, iniettato sottocute, è in grado di aprire un passaggio temporaneo agli anticorpi facendoli permeare nel torrente circolatorio. Questo consente un minore rischio per l’insorgenza di effetti collaterali avversi e un migliore stile di vita del paziente che può, in questo modo, affrontare le proprie giornate con una routine normale.

Le Ig somministrate provengono generalmente da un campione compreso tra i 10.000 e i 50.000 donatori sani. Questi numeri così alti si rendono necessari al fine di garantire, con una buona statistica e probabilità, una copertura sufficiente contro la maggior parte degli antigeni con cui si può venire a contatto. Tali preparati sono composti generalmente da IgG non modificate al 95%, e solo in bassa percentuale IgA e IgM. Tali percentuali sono divenute uno standard e accettate dall’ OMS. Si tratta di IgG altamente purificate il cui utilizzo risulta essere sicuro per la salute umana. La somministrazione delle Ig viene impiegata sia per paziente affetti da malattie immunitarie sia come profilassi contro agenti patogeni di varia natura, ad esempio virus e batteri^[6].

La FDA americana ha approvato l’uso delle immunoglobuline per il trattamento di:

• immunodeficienze primitive;
• AIDS pediatrico;
• porpora trombocitopenica autoimmune;
• leucemia linfatica cronica;
• malattia di Kawasaki;
• trapianto di midollo osseo in pazienti con più di 20 anni.

In Italia, la somministrazione di IVIG viene impiegata per il trattamento delle patologie sopra citate a cui si aggiungono anche:

• il mieloma multiplo;
• la sindrome di Guillain Barré;
• la malattia del motoneurone;
• la polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante.

Uno dei farmaci per il trattamento con IVIG è il Privigen, le cui dosi e tempi di somministrazione sono diversi a seconda della patologia trattata^[8].

Sicurezza delle immunoglobuline

La sicurezza di questi anticorpi risiede nel fatto che la scienza ha svolto enormi passi avanti nelle tecniche di purificazione delle Ig, tali da avere standard di qualità e proprietà molto superiori rispetto al passato. Questo è stato possibile grazie all’eliminazione degli aggregati di Ig, delle proteine contaminanti e dei piccoli peptidi derivanti dai processi di purificazione^[6].

Le immunoglobuline sono un prodotto plasma derivato, e in quanto tale esso è un possibile veicolo di infezioni. La tutela dei pazienti è garantita da procedure di produzione  standardizzate a livello internazionale e il prodotto finito è sottoposto a severi controlli. Questi ultimi consistono in:

• un attento screening dei donatori;
• controllo del materiale di partenza;
• circuiti di rimozione o/e inattivazione di agenti virali;
• controlli sul prodotto finito da parte degli organi competenti.

Nonostante le attente tecniche di produzione, i plasma derivati possono scatenare una varietà di effetti avversi. Questi possono essere classificati in base al tempo di comparsa come immediati o ritardati e in base alla gravità come lievi, moderati e severi.

Reazioni avverse

Reazioni avverse lievi

Le reazioni lievi comprendono:

• febbre e brividi;
• cefalea;
• dispnea;
• nausea, vomito e diarrea;
• dolori al dorso;
• disfonia;
• ansietà;
• prurito;
• fatica.

Essi compaiono all’incirca dopo un tempo compreso tra i 15 e i 30 minuti. :

• vertigini;
• orticaria;
• dolore toracico;
• dispnea;
• bronco spasmo e mialgie;
• artriti.

Reazioni avverse severe

Le reazioni severe sono:

• alterazioni dello stato mentale;
• broncospasmo;
• ipotensione;
• insufficienza renale acuta;
• eventi tromboembolitici;
• meningite asettica;
• shock anafilattico.

Questi ultimi sono effetti possibili seppur molto rari. Alcuni degli effetti avversi sono dovuti alla modalità e velocità di somministrazione.

L’uso delle immunoglobuline umane deve essere evitato in soggetti ipersensibili e allergici alle immunoglobuline o pazienti che hanno dosi di IgA basse e che quindi presentano anticorpi contro le IgA o pazienti affetti da uan condizione genetica chiamata iperprolinemia che causa un aumento dell’amminoacido prolina nel sangue^[8].

Referenze

1. J. Vaillant et al. Immunoglobulin. 2021. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
2. Libro di Immunologia cellulare e molecolare Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai
3. Anticorpi monoclonali (MAB) – ISSalute
4. Carenza selettiva di anticorpi con immunoglobuline normali – Manuale MSD
5. Tollerabilità delle immunoglobuline per uso endovenoso: focus sulle reazioni avverse – Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
6. Farmaci, vaccini e terapie avanzate – ISS
7. Emergency Use Authorization – FDA