Il GABA: biochimica e ruolo

Il GABA, acronimo di acido γ-amminobutirrico, è un importante neurotrasmettitore nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) dei mammiferi, pur operando anche nel Sistema Nervoso Periferico (SNP).

Distribuzione

La distribuzione del GABA nel SNC non è uniforme. Le massime concentrazioni si trovano a livello della substantia nigra, nel globo pallido, nell’ipotalamo, nei corpi quadrigemini, nella corteccia cerebrale, nel cervelletto e nell’ippocampo. Più specificamente il GABA è un neurotrasmettitore inibitorio: il suo rilascio nello spazio sinaptico, infatti, impedisce all’impulso nervoso di propagarsi e di giungere al neurone postsinaptico. 

Chimicamente si tratta di un γ-amminoacido, in quanto il gruppo carbossilico (COOH), sito all’estremità della catena, è separato dal gruppo amminico (NH2) da tre atomi di carbonio. La principale via di formazione del GABA è la decarbossilazione dell’acido glutammico, una molecola endogena, catalizzata dalla glutammato decarbossilasi. Quest’enzima si trova localizzato esclusivamente nel citosol delle presinapsi GABA-ergiche.

Nel SNP, invece, il GABA può anche formarsi dall’ornitina attraverso due vie:

  1. L’ornitina viene decarbossilata a putrescina. La putrescina per deaminazione ossidativa dà luogo alla GABA-aldeide. Questa viene, infine, ossidata a GABA.
  2. L’ornitina e l’α-chetoglutarato reagiscono insieme per transaminazione producendo la semialdeide glutammica. Questa viene ossidata ad acido glutammico che, per decarbossilazione, dà vita al GABA.

Come tutti i neurotrasmettitori, una volta che viene rilasciato dalla presinapsi nella fessura sinaptica, interagisce con un recettore per esso specifico presente sulla membrana post-sinaptica. Il principale recettore del GABA è chiamato GABAA, un canale del Cl sensibile al ligando.

Si presenta come un tetramero di una subunità glicoproteica con un dominio extracellulare NH2-terminale e una regione transmembrana costituita da 4 segmenti α-elicizzati vicini fra loro. I secondi segmenti α-elicizzati, ricchi di cariche positive, costituirebbero la parete del canale del Cl. La funzione del recettore GABAA può essere modulata dai farmaci, specie dai barbiturici e dalle benzodiazepine.

Il GABA, versato nella fessura sinaptica, viene in gran parte ricaptato dalla presinapsi e riciclato.

In una quota più modesta viene inattivato metabolicamente dall’enzima GABA-a-chetoglutaricotransaminasi (G.-T), che lo deamina a semialdeide succinica. Questa, per intervento della succinico semialdeide deidrogenasi,  viene ossidata ad acido succinico, il quale entra a far parte del ciclo di Krebs.

Il gruppo amminico viene trasferito dalla G.-T a una molecola di a-chetoglutarato per formare l’acido glutammico, che viene riutilizzato per la sintesi di nuovo GABA. Tutte queste reazioni sono a sede mitocondriale e possono anche essere effettuate da cellule gliali. In esse, infatti, l’acido glutammico viene trasformato in GABA da una diversa decarbossilasi, denominata GAD II e presente nei tessuti non nervosi.

L’interazione del GABA con un recettore che modula la permeabilità allo ione Cl spiega perché questo neurotrasmettitore possiede una funzione inibitoria. Esso, infatti, stimola l’apertura del canale e l’ingresso degli ioni Cl, con incremento della loro concentrazione intracellulare. Ciò causa una iperpolarizzazione della membrana sinaptica (ovvero un incremento del potenziale membranario), attorno ai -70/-80 mV, impedendo la formazione del potenziale di azione (che, per natura, è scatenato da un abbassamento del potenziale di membrana, ovvero dalla depolarizzazione) e bloccando conseguentemente la neurotrasmissione.

I recettori GABAB, meno rappresentati, a livello centrale sono localizzati sia nei neuroni sia nelle cellule gliali, mentre a livello periferico hanno una distribuzione tissutale varia (nelle cellule gangliari, nelle cellule muscolari lisce, nel fegato, nell’utero).

L’interazione del recettore con l’agonista attiva una proteina G specifica, che determina un’inibizione dell’enzima adenilato ciclasi. La conseguente riduzione della concentrazione di AMP ciclico (cAMP) si traduce in una riduzione dei livelli di fosforilazione e inibizione funzionale dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, implicati nel controllo presinaptico del rilascio di neurotrasmettitori.

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