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I parabeni sono cancerogeni per il sistema endocrino?

Tra le scoperte più importanti della scienza possiamo inserire quella dei conservanti. Essi sono molecole che hanno come scopo quello di preservare il prodotto su cui vengono utilizzati da eventuali contaminazioni di microrganismi o per mantenerne le caratteristiche chimiche. Il loro utilizzo varia dal settore farmaceutico a quello alimentare. Lo scopo non cambia: mantenere il prodotto sicuro e funzionale fino al consumatore. Tra i più utilizzati nonché discussi troviamo i parabeni: capiamo insieme di cosa si tratta.

Cosa sono i parabeni?

I parabeni sono una classe di conservanti utilizzata dagli anni ’20 del ventesimo secolo[1] nelle industrie alimentari, farmaceutiche e cosmetiche. Il loro scopo è quello di inibire la crescita nei prodotti di microrganismi che potrebbero danneggiarli ed essere un pericolo per la salute dei consumatori.

Chimicamente sono derivati dell’acido p-idrossibenzoico, PHBA. Esso è una molecola di benzene cui sono legati un gruppo carbossilico e uno ossidrilico in posizione para, ovvero su atomi di carbonio uno di fronte all’altro. Per formare i parabeni bisogna quindi aggiungere al PHBA un gruppo arilico, cioè una molecola di benzene privato di un idrogeno, o un gruppo alchilico, catene di molecole di carbonio unite tra loro[1].

PHBA
Struttura del PHBA ottenuta da PubChem.

I parabeni più diffusi sono:

  1. Metilparabene (MeP), aggiunta di un metile, -CH3
  2. Etilparabene (EtP), presenza di un etile, -C2H5
  3. Propilparabene (PrP), inserimento di un propile, -C3H7
  4. Butilparabene (BuP),  aggiunta di un butile, -C4H9
  5. Pentilparabene (PeP), legame con un pentile, -C5H11

In tutti i casi i sostituenti si trovano sul gruppo carbossilico del PHBA. Chimicamente parliamo di esteri: molecole che presentano un gruppo carbossilico con legato, tramite l’ossigeno, un qualsiasi sostituente organico. La reazione di sintesi richiede acidi forti come acido solforico concentrato. Sono molecole molto stabili in ambiente acido, ma vanno incontro ad idrolisi da pH superiori a 7, hanno infatti pKa (valore di pH cui la molecola è dissociata al 50%) di circa 8[2].

Perché sono i conservanti più utilizzati?

Essi hanno bassi costi di produzione che permettono un guadagno maggiore. Ad oggi vengono utilizzati nell’80% dei cosmetici attualmente in commercio e nel 32% dei prodotti per la cura dei bambini. Tra questi il più usato risulta essere il metilparabene (48%) e similmente il propilparabene, spesso anche insieme[2].

Come ormai la storia delle sigarette, della plastica e di vari farmaci, come la talidomide, insegnano può capitare che l’uomo si accorga molto dopo della tossicità di molecole prodotte. Questo generalmente può anche accadere per usi sconsiderati ed eccessivi, vedasi le plastiche, che si fanno.

Studi ambientali

In tossicologia è fondamentale capire se un inquinante è presente nell’ambiente, come si disperde nello stesso e le concentrazioni in cui è presente. Se infatti una qualsiasi molecola dovesse risultare tossica per l’uomo al fine di capirne davvero gli effetti è necessario individuare la “via di esposizione”. Intendiamo quindi le modalità con cui l’inquinante si disperde nell’ambiente e in che quantità. Solo così possiamo capire in che modo l’uomo, o qualsiasi organismo si stia studiando, possa venirne a contatto.

Come possono i parabeni in cosmetici, alimenti e farmaci finire nell’ambiente?

Dal momento che questi prodotti entrano in contatto con il nostro organismo vengono assorbiti. Parte di essi verrà eliminata con le urine e finirà nelle acque di scarico e conseguentemente in corsi d’acqua e nel mare. Inoltre esistono organismi che riescono a produrli naturalmente. Essi infatti vengono usati evolutivamente come strategie anti-batteriche e anti-fungine. Il genere di batteri marini Microbulbifer riesce a produrre fino a 24 mg/L di butilparabene come difesa da lieviti e batteri Gram-negativi. Anche nella pianta Andrographis paniculata  sono stati trovati circa 0,8 μg/g di metilparabene[1,2].

Occorrenze

  • Acqua: i dati ad oggi sono pochi. Le concentrazioni trovate non sono elevate. Nei fiumi cinesi si arriva alla massima concentrazione di metilparabene di 1062 ng/L. In Europa le concentrazioni scendono a 400 ng/L[2]. Questi dati però derivano da misure in singoli siti, bisognerebbe quindi effettuare maggiori campionamenti per avere valori più generalizzabili. In generale possiamo dire che i parabeni con sostituenti di dimensioni molecolari minori, come il metilparabene, sono più idrofili e quindi più presenti nelle acque.
  • Suolo: al contrario del precedente nel suolo sono favoriti i parabeni in grado di sedimentare, quindi quelli lipofili. I composti con tali caratteristiche sono quelli con i sostituenti di dimensioni maggiori come ad esempio il butilparabene. Anche qui gli studi sono pochi e andrebbero sollecitati. In suoli agricoli spagnoli sono trovate concentrazioni di 6,35 ng/g di metilparabene e 0,71 ng/g di butilparabene (bisogna considerare che il primo è molto più utilizzato). Nei sedimenti marini di Tenerife si sale a 377 ng/g[2].
  • Aria: a partire dall’uso di cosmetici di qualsiasi tipo, compresi shampoo, si può andare incontro ad una dispersione indoor di parabeni, Qui l’analisi è più complessa in quanto essa dipende dal consumo che gli abitanti di un edificio fanno di prodotti che li contengono e. I massimi valori misurati sono stati di 21 ng/m^3 per il metil parabene e 4 ng/m^3 per l’etilparabene[2]. Questi composti poi possono o essere inalati o precipitare e far parte della polvere in formazione. In quest’ultimo caso le massime concentrazioni sono state trovate in Corea con 2320 ng/g di metilparabene che rappresenta quasi il 70% di tutti quelli trovati. L’unico dato europeo viene dalla Spagna con circa 1399 ng/g sempre di metilparabene.
  • Pesci: i dati sulla presenza di parabeni negli animali sono ancora minori di quelli nelle matrici ambientali. I pesci sono gli organismi più studiati. Si è proposto un processo di bioaccumulazione, progressivo accumularsi di una molecola in un organismo, per spiegare il ritrovamento di metilparabene in quantità doppie in pesci adulti rispetto i giovani, 4700 ng/g e 2200 ng/g rispettivamente[2].

Quindi gli studi ambientali sono ancora scarsi per poter definire un andamento generalizzato, ma sufficienti per fornire un’idea su dosi possibili da usare per studi successivi .

Effetti sull’uomo

I valori ad oggi disponibili sono riferiti alla Cina e sono stimati non reali. Parliamo infatti di EDI, Estimated Daily Intake. Questa è una stima della quantità giornaliera che assumiamo di una qualsiasi molecola. Sono quindi valori ottenuti tramite modelli matematici. Nello studio si prevede in donne e uomini un’assunzione di 1010 e 1060 ng/Kg di peso corporeo dal cibo ogni giorno rispettivamente, 4,91 ng/Kg e 4,21 ng/Kg dai farmaci[1].

Metabolismo

Con metabolismo intendiamo l’insieme di meccanismi con cui il nostro organismo cerca di modificare lo xenobiotico, molecola estranea ad esso, al fine di facilitarne l’eliminazione. Anche i parabeni subiscono questi processi. In uno studio del 2016[3] hanno analizzato le molecole presenti nelle urine tramite uno spettrometro, strumento per studiare la  struttura delle molecole, individuando le modificazioni cui lo xenobiotico andava incontro dopo l’assunzione.

Il metilparabene è stato trovato in 6 forme distinte: non modificato (perché probabilmente non è stato assorbito), legato ad una molecola di acido glucuronico, solfonato, con un gruppo ossidrilico aggiuntivo e quest’ultimo anche legato ad acido glucuronico o solfonato. Queste ultime due modificazioni sono aggiunte che l’organismo umano fa per rendere le molecole più idrofile e solubili nelle urine, sempre per migliorarne l’escrezione.

Il butilparabene è stato trovato in 9 forme: non modificato, con un OH sulla catena butilica, con un OH sull’anello benzenico e ognuna di queste tre anche legate ad acido glucuronico e solfonate.

Per riassumere quindi il nostro organismo tende ad aggiungere gruppi ossidrilici e acido glucuronico o solfato ai parabeni riconoscendone l’estraneità e cercando di prevenire l’eventuale danno.

Presenza nelle urine

Oltre che per studiare il metabolismo, capire se e quanti parabeni sono presenti nelle urine è un dato fondamentale per renderci conto dell’effettiva assunzione e diffusione sul nostro pianeta.

In una ricerca[4] hanno raccolto e analizzato le urine di 100 perone tra il 2003 e i 2005 cercando di identificare o meno la presenza di parabeni. Hanno trovato metilparabene nel 99% dei campioni e isopropilparabene nel 96%. Per quanto riguarda l’etilparabene scendiamo al 58% e per il butilparabene al 69%. Queste percentuali dimostrano come siano ad oggi sostanze talmente utilizzate e diffuse che quasi la totalità dei soggetti ne presenta una determinata quantità nel suo organismo.

Effetti sul sistema endocrino

Gli studi e le preoccupazioni principali riguardano gli effetti sul sistema endocrino. Questo è l’insieme degli organi in grado di produrre ormoni. Dal 1990 con la Conferenza del Wisconsin gli scienziati parlano di interferenti endocrini. Essi, in accordo con l’Organizzazione Mondiale per la Sanità, sono sostanze o miscele esogene che alterano la funzionalità del sistema endocrino causando effetti avversi in organismi sani, nella loro progenie o in sub-popolazioni. Gli effetti principali si sono osservati con gli ormoni sessuali e a livello della tiroide.

Androgeni

I parabeni hanno attività anti-androgenica. In studi in vitro e in vivo[1,5] hanno visto come tali molecole possano legare il recettore nucleare degli androgeni. Questo viene quindi occupato. Quando arriva il segnale corretto, come ad esempio il testosterone, trova il recettore legato e non riesce ad esplicare la sua funzione. Maggiore è la dose e maggiori sono tali effetti. L’unico che sembri avere questi effetti è il butilparabene. Probabilmente per la sua catena laterale riesce a penetrare meglio le membrane cellulari.

Il meccanismo di tossicità proposto è il seguente: la molecola lega il recettore per gli androgeni impedendo il legame con gli stessi, si ha un’iniziale proliferazione delle cellule di Leydig che producono quindi più testosterone, questo però inibisce la secrezione di ormone luteinizzante e follicolostimolante diminuendo la qualità della spermatogenesi. Sono state individuate diminuzioni nei tassi di spermatogenesi in topi trattati. Ancora non è chiaro se possano esserci effetti teratogeni.

Estrogeni

Anche in questo caso sembra che il butilparabene sia l’unico ad essere tossico. Si è visto come esso possa legare due enzimi coinvolti nel metabolismo degli estrogeni: l’aromatasi e la estrogeno sulfotransferasi. Il primo serve a convertire il testosterone in estrogeni. Una sua inibizione porta quindi ad una riduzione dei livelli degli stessi. La seconda favorisce l’eliminazione e il metabolismo degli estrogeni. Una sua non funzionalità porta paradossalmente ad un aumento estrogenico. Gli effetti quindi sono due ed opposti: aumento degli estrogeni se viene inibita l’aromatasi e diminuzione se ad essere inibita è l’estrogeno sulfotransferasi. Ciò può portare ad invecchiamento ovarico.

Tessuto adiposo

Questo è  il tessuto responsabile dell’accumulo dei lipidi in eccesso usati poi come riserve energetiche. Il catabolismo di questi avviene tramite l’attivazione di due recettori che sono PPARα PPARδ. In questo caso tutti i parabeni visti, metil- etil-, propil- e butil-, hanno la capacità di inibire l’attivazione di questi recettori causando una riduzione del catabolismo degli acidi grassi. Questo comporta un maggiore loro accumulo e ridotta capacità di utilizzo delle riserve energetiche.

Tiroide

L’isopropilparabene sembra essere il più efficace. Infatti in studi su topi si è associata una diminuzione, nei topi esposti, della tetraiodotironina. Questo è uno dei due ormoni prodotti dalla tiroide responsabile del controllo dei metabolismi cellulari quali la sintesi proteica e il catabolismo degli acidi grassi. Tale riduzione potrebbe quindi ridurre la vitalità cellulare. Tali considerazioni però sono ipotetiche dati i pochi studi ad oggi presenti.

Considerazioni e conclusioni

I parabeni sono i conservanti alimentari e cosmetici più utilizzati grazie al loro basso costo. Negli ultimi anni però si è messa in discussione la loro sicurezza. Ad oggi gli studi sono ancora pochi e sicuramente ne sono necessari altri così da definire in maniere univoca effetti, dosi e procedere con la regolamentazione del loro utilizzo. Si sono trovate dosi nelle urine umane nell’ordine dei nanogrammi (10^-6 grammi) per ogni mL di urina.

Gli studi sulla loro tossicità invece hanno rivelato che gli effetti principali sono sul sistema endocrino a dosi di mg per Kg di peso corporeo. Ciò significa che le dosi cui al momento siamo sottoposti sono largamente inferiori rispetto quelle nocive. Non risultano cancerogeni ma sono comunque in grado di diminuire la funzionalità testicolare e ovarica nonché limitare il metabolismo degli acidi grassi, anche se a dosi superiori a quelle riscontrate fino ad oggi.

Bisognerebbe comunque aumentare i dosaggi da tessuti umani così da stabilire le effettive concentrazioni presenti nel nostro organismo ed estendere tali studi a quante più popolazioni possibili. Ad oggi quindi se non ad alte dosi non sembrerebbe esserci tossicità a breve termine. Ci sarebbe da capire e studiare se a lungo termine l’insieme delle fonti di parabeni cui siamo sottoposti, alimenti e farmaci/cosmetici, possano causare effetti cumulativi.

Referenze

  1. Nowaka K et al. – Parabens and their effects on the endocrine system – Molecular and Cellular Endocrinology 474 (2018) 238–251.
  2. Błędzka D et al. – Parabens. From environmental studies to human healthEnvironment International 67 (2014) 27–42.
  3. Moos RK et al. – Metabolism and elimination of methyl, iso‑ and n‑butyl paraben in human urine after single oral dosage – Arch Toxicol (2016) 90:2699–2709.
  4. Ye X et al. – Parabens as Urinary Biomarkers of Exposure in Humans – Environmental Health Perspectives Volume 114, Number 12, December 2006.
  5. Pop A et al. – Individual and combined in vitro (anti)androgenic effects of certain food
    additives and cosmetic preservatives – Toxicology in Vitro 32 (2016) 269–277.
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