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Glioblastoma multiforme

Il glioblastoma multiforme è un tumore del sistema nervoso centrale molto aggressivo che insorge nelle cellule della glia, una componente cellulare che svolge funzioni di sostegno ai neuroni. Questo tumore si manifesta soprattutto nel cervello, ma in alcuni casi può coinvolgere anche altri distretti come il tronco encefalico, il cervelletto e il midollo spinale.

Il glioblastoma multiforme rappresenta circa il 50% di tutti i tumori che insorgono nel sistema nervoso centrale. L’incidenza annuale di questo tumore è intorno ai tre individui per 100mila abitanti, un valore più basso rispetto ad altre forme tumorali. Considerando le fasce d’età, questo tumore insorge maggiormente in individui anziani, ma può manifestarsi anche negli infanti. La sopravvivenza a 5 anni di questi pazienti è molto bassa, infatti raggiunge a malapena il 5%[1]. In Italia, secondo i dati AIOM-AIRTUM del 2021, questi tumori rappresentano soltanto l’1,6% di tutte le diagnosi tumorali, con circa 6mila casi.

Cause

Gli agenti eziologici implicati nella malattia sono diversi e il ruolo di molti di essi è ancora in fase di studio. Alcuni sospettati includono fumo, alcol e radiazioni ionizzanti.

  • Il ruolo che può avere il fumo di sigaretta nel promuovere la patologia è ancora dibattuto, tuttavia l’inalazione di composti quali idrocarburi policiclici aromatici e nitrosamine (composti prodotti dalla combustione del tabacco), che sono in grado di oltrepassare la barriera emato-encefalica, raggiungendo quindi il sistema nervoso centrale, sono considerati possibili scatenanti.
  • L’assunzione eccessiva di nitrati attraverso l’alimentazione, con successiva conversione in nitrosamine nei processi digestivi, può essere un altro fattore di rischio importante.
  • Le radiazioni ionizzanti sono causa di molte patologie tumorali, vista la loro azione di danno al DNA con insorgenza di mutazioni.
  • L’esposizione a metalli pesanti e pesticidi ha un ruolo molto importante nello sviluppo della malattia.
  • L’assunzione di alcool che viene metabolizzato dal nostro organismo producendo acetaldeide e specie reattive dell’ossigeno può portare a danni cellulari e all’insorgenza della malattia.
  • Si è osservato che individui molto alti hanno maggior probabilità di sviluppare alcune forme di tumore. Per quanto concerne il glioblastoma multiforme, che per la sua crescita ha una forte dipendenza da Insulin-like Growth Factor (IGF), è stato ipotizzato un possibile ruolo di IGF nell’insorgenza del tumore, visto il ruolo di questo fattore di crescita nei processi che determinano l’incremento dell’altezza di un individuo.

Processi infiammatori che si instaurano nel nostro organismo sono una delle principali cause accertate di glioblastoma multiforme. Per esempio, infiammazioni di tipo cronico potrebbero contribuire all’insorgenza dei glioblastomi multiformi, agendo come promotori diretti nell’instaurare danni e mutazione del DNA, oltre ad avere un effetto inibitorio sul sistema immunitario e quindi riducendo l’attività delle cellule immunitarie contro le cellule tumorali. Alcuni fattori infiammatori molto studiati nel glioblastoma multiforme sono il TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alfa) e le interleuchina-1 e l’interleuchina-6[2].

Le onde elettromagnetiche hanno un ruolo?

Il ruolo dell’esposizione alle onde elettromagnetiche nell’insorgenza del glioblastoma multiforme è molto dibattuto. Il contatto diretto con telefoni cellulari, forni a microonde eccetera potrebbe incrementare il rischio di sviluppo di questo tumore. Tuttavia, gli studi a riguardo non mostrano una relazione causa-effetto chiara.

TAC di un glioblastoma multiforme
TAC di un glioblastoma multiforme. Foto di Hellerhoff (WikiMedia), condivisa secondo la licenza CC BY-SA 3.0. Unported.

Classificazione

I glioblastomi multiformi possono essere definiti come tumori primitivi quando insorgono nel sistema nervoso centrale, oppure secondari, che insorgono sotto forma di metastasi e sono la conseguenza di altre forme tumorali. Nel 2021 la World Health Organization (WHO, Organizzazione Mondiale della Sanità) ha suddiviso questi tumori in varie categorie, di cui le più importanti sono:

  • Glioblastoma con gene wild-type dell’isocitrato deidrogenasi (IDH) – tipo 1: rappresenta circa il 90% di tutti i glioblastomi ed è quello con prognosi più infausta.
  • Glioblastomi con mutazioni dell’isocitrato deidrogenasi – tipo 2: sono prevalentemente tumori secondari e hanno una prognosi migliore rispetto ai precedenti.

Mutazioni a carico di due isoforme di isocitrato deidrogenasi, con conseguenti alterazioni metaboliche cellulari, sono tra le principali cause accertate di glioblastoma. Per questo motivo la WHO la include tra i criteri di classificazione.

Patogenesi

Le principali mutazioni genetiche che portano all’insorgenza del glioblastoma sono varie.

  • ATRX è un gene il cui prodotto è coinvolto nell’organizzazione della cromatina. Mutazioni a suo carico si manifestano nel 57% di glioblastomi secondari. Tuttavia, mutazioni a suo carico sono state riscontrate anche in glioblastomi IDH wild-type.
  • Mutazioni a carico del gene della telomerasi (TERT) determinano un allungamento incontrollato dei telomeri, una caratteristica chiave dei glioblastomi. Queste mutazioni sono state evidenziate soprattutto nei tumori di tipo 1.
  • Alterazioni di TP53, con conseguente malfunzionamento della proteina espressa da questo gene (p53), determinano l’incremento della proliferazione cellulare, una ridotta apoptosi, un’incrementata capacità migratoria e invasiva. Mutazioni di p53 sono state descritte soprattutto in glioblastomi IDH mutati, piuttosto che nei glioblastomi wild-type. Mutazioni in p53 determinano resistenza farmacologica a molti antitumorali, infatti sono descritti come tumori con prognosi particolarmente infausta.
  • Mutazioni a carico di B-RAF, che codifica per una proteina fondamentale per l’attività del pathway molecolare delle MAPK, determinano un incremento di proliferazione. La presenza di mutazioni in B-RAF, tuttavia, può costituire un  bersaglio molecolare in approcci terapeutici specifici.

Il glioblastoma è in grado di corrompere il sistema immunitario

Il glioblastoma multiforme può eludere le difese immunitarie in diversi modi. Per esempio, attraverso la produzione di particolari proteine (PDL-1 e CTL-4) è in grado di spegnere la risposta immunitaria del nostro organismo (linfociti T-citotossici).

Un altro meccanismo di elusione del sistema immunitario avviene coinvolgendo i macrofagi. Il glioblastoma multiforme, attraverso l’azione di IDH, attiva un processo metabolico che porta alla formazione di chinurenina, a partire dall’amminoacido triptofano. La chinurenina, rilasciata in ambiente extracellulare, diventa preda dei macrofagi, che inglobandola attivano dei recettori che alterano l’espressione genica del macrofago, favorendo un differenziamento verso il fenotipo macrofagico M2, che promuove la crescita del tumore.

In particolare, i macrofagi M2, in questo caso specifico, producono dei fattori che sopprimono citochine pro-infiammatorie e favoriscono l’attivazione di linfociti T-regolatori, che hanno il compito in condizioni fisiologiche di ridurre l’attivazione dei linfociti T-citotossici. In questo modo creano quindi un ambiente congeniale alla crescita del tumore[4].

Trattamento

Il trattamento d’elezione per il glioblastoma multiforme è l’operazione chirurgica: tramite chirurgia è possibile rimuovere direttamente la massa tumorale. Tuttavia, essendo un tumore molto infiltrante, è difficile eliminare totalmente le cellule tumorali presenti. Qualora ciò non avvenisse, col passare del tempo il tumore tende a recidivare. I glioblastomi recidivanti presentano delle caratteristiche differenti rispetto al tumore primario; solitamente questi tumori sono resistenti alle principali terapie utilizzabili. L’operazione chirurgica è spesso associata alla somministrazione di corticosteroidi, che hanno la funzione di ridurre l’edema cerebrale che porta a sintomatologia molto dolorosa nei pazienti.

La temozolomide è un chemioterapico che agisce direttamente sul DNA aggiungendo dei gruppi alchilici alle basi azotate dei nucleotidi, con conseguente rotture del DNA nel singolo o doppio filamento, che impediscono alle cellule tumorali di completare il ciclo di divisione cellulare, fino alla morte. In alcuni pazienti affetti da glioblastoma, tuttavia, la risposta alla temozolomide tende a diminuire nel tempo, per via di iper-attivazione dei sistemi di riparo del DNA, e in particolare della proteina O6-methylguanine-DNA metyltrasnferase (MGMT).

MGMT ha la funzione di rimuovere gli addotti al DNA, che si formano in prossimità dell’ossigeno della guanina. Pertanto, la presenza di MGMT più attivo del normale nei pazienti rappresenta un fattore prognostico negativo alla sensibilità alla temozolomide. L’associazione tra temozolomide e radioterapia incrementa la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma, rispetto al solo trattamento con radioterapia[5].

Un altro chemioterapico comunemente somministrato ai pazienti affetti da glioblastoma è la carmustina. Il meccanismo d’azione è il medesimo della temozolomide, essendo anch’esso un agente alchilante, seppur di diversa natura.

Il glioblastoma multiforme è un tumore particolarmente ricco di vasi sanguigni, e per questo motivo è stata adottata in terapia la somministrazione del bevacizumab, un anticorpo monoclonale che ha la funzione di limitare la formazione di nuovi vasi sanguigni[3].

Come abbiamo visto, anche il sistema immunitario gioca un ruolo importante nella crescita del glioblastoma multiforme. A oggi sono attivi diversi studi clinici che valutano l’efficacia nell’utilizzo di immunoterapici, terapie che potenziano l’azione del sistema immunitario contro le cellule tumorali. Ne esistono due tipi principali: gli inibitori dei check-point (ICI) e le terapie CAR-T  I farmaci immunoterapici in fase di studio includono inibitori dei check-point PDL-1/PD1 e anti-CTL-4. Allo stesso tempo anche terapie CAR-T sono in fase di studio, e alcuni trial clinici attivi stanno valutando alcuni possibili bersagli, come IL-13Ralfa2, HER2, GD2[6].

Referenze

  1. Istituto Superiore di Sanità, 2019. https://www.issalute.it/index.php/la-salute-dalla-a-alla-z-menu/g/glioblastoma
  2. Grochans S. et al., 2022. Epidemiology of Glioblastoma Multiforme. Literature Review. Cancers 14(10), 2412.
  3. Fernandes C. et al. Current Standards of Care in Glioblastoma Therapy. In: De Vleeschouwer S, editor. Glioblastoma [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2017 Sep 27. Chapter 11. Doi: 10.15586/codon.glioblastoma.2017.ch11
  4. Habashy K.J. et al., 2022. Challenges in Glioblastoma Immunotherapy: Mechanisms of resistance and therapeutic approaches to overcome them. Br J Cancer 127(6):976-987.  Doi: 10.1038/s41416-022-01864-w.
  5. Stupp R. et al. 2009. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology 10(5), pp. 459-466.
  6. Sener U. et al., 2022. Immunotherapy in Glioblastoma: Current Approaches and Future Perspectives. Int J Mol Sci 23(13): 7046.
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