L’enzimopenia G6PD (impropriamente favismo) è una malattia genetica causata dall’assenza dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Si tratta di un enzima citoplasmatico presente in tutte le cellule e che catalizza la prima reazione della via dei pentoso-fosfati (glucosio-6-fosfato → 6-fosfogluconolattone) mediante cui si producono:
- ribosio-5-fosfato: importante per la biosintesi dei nucleotidi
- NADPH: coenzima e principale donatore di idrogeno nelle reazioni di biosintesi, indispensabile per la riduzione del glutatione tramite la glutatione-reduttasi, responsabile inoltre della distruzione del perossido di idrogeno (H2O2) altamente tossico per la cellula
Questo enzima è quindi normalmente presente in tutti i tessuti. Tuttavia, la sua carenza ha potenziali conseguenze patologiche quasi esclusivamente nei globuli rossi all’interno dei quali nessun altro enzima permette la produzione di NADPH. In Italia, l’enzimopenia G6PD viene spesso chiamata impropriamente favismo poiché la crisi emolitica da ingestione di fave (Vicia faba major) è la manifestazione clinica più nota. La diagnosi definitiva si basa sulla misurazione biochimica dell’attività enzimatica nei globuli rossi (valori normali 7-10 UI/g Hb UI=Unità Internazionali). Nei maschi, l’attività è di solito al di sotto di 2 mentre per i soggetti femminili l’interpretazione del risultato è più complessa.
Fattori scatenanti
L’emolisi è determinata, salvo rarissime eccezioni, da un fattore scatenante. Quali sono?
- Ingestione di fave
- Assunzione di farmaci o esposizione a sostanze con azione ossidante intracellulare
- Episodi infettivi sia batterici che virali
Sebbene apparentemente eterogenei, questi condividono l’azione ossidativa sui globuli rossi. Per quanto riguarda l’ingestione di fave, il problema è rappresentato da sostanze naturali contenute al loro interno, costituenti endogeni la cui presenza nell’alimento non è dovuta a contaminazioni di tipo industriale o di carattere agronomico. Sono sostanze che non hanno un valore nutrizionale importante e che vengono definite da un punto di vista biochimico “metaboliti secondari“. Che cosa si intende per metaboliti secondari? Si tratta essenzialmente di sostanze utili per alcune funzioni dell’organismo sebbene non siano strettamente indispensabili per la sua sopravvivenza.
Vicina e convicina
Nelle fave sono contenuti due glicosidi pirimidinici (la parte agliconica cioè la parte della molecola non costituita da uno zucchero è strutturalmente una pirimidina) vicina e convicina. Nel momento in cui avviene l’assunzione di fave questi due glicosidi vengono idrolizzati ad opera di un enzima chiamato β-glicosidasi nei corrispondenti agliconi divicina e isouramile.
Fig. 1: formazione della molecola agliconica
Questi, all’interno dell’organismo subiscono un’ulteriore reazione di ossidazione e si formano le rispettive forme chinoniche. Durante questa reazione si ha formazione di: perossido di idrogeno, acqua ossigenata (H2O2), un composto che fa parte delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’individuo sano opera la distruzione dell’acqua ossigenata attraverso la reazione con il glutatione: l’acqua ossigenata reagisce con il glutatione ridotto e si forma acqua e glutatione allo stato ossidato.Questa reazione è catalizzata dall’enzima glutatione perossidasi. Il glutatione allo stato ossidato viene poi ridotto a GSH grazie all’azione dell’enzima flavina-dipendente glutatione reduttasi.
GS-SG + NADPH + H+ → 2 GSH + NADP+
È a questo livello che si concretizza la problematica correlata all’assenza dell’enzima G6PD. Questo meccanismo causa crisi emolitica nelle persone che presentano questa enzimopenia.
Manifestazione clinica
L’emolisi può verificarsi in seguito al consumo di fave fresche, secche o surgelate. Le fave fresche sono pericolose perché si tratta di una matrice ad alto contenuto di umidità che favorisce l’idrolisi del glicoside quindi, in questo caso, la reazione è immediata.
La crisi emolitica da fave (così come quella da farmaci) è fortemente dose-dipendente, non avviene necessariamente dopo ogni ingestione. La sua gravità dipende fortemente dalla quantità di fave ingerite (in rapporto al peso corporeo). Questo è uno dei motivi per cui le crisi si manifestano soprattutto nei bambini, ancora importante è che durante l’allattamento la madre di un neonato enzimopenico non deve mangiare fave perché il lattante potrebbe andare incontro a crisi emolitica.
Queste crisi esordiscono bruscamente (da poche ore ad alcuni giorni dopo l’ingestione delle fave) e i principali segni sono rappresentati da:
- pallore ingravescente
- ittero sclerale
- urine il cui colore tende al rosso
Ma possono verificarsi anche dolori addominali, ingrossamento della milza e febbre.
Con il progredire dell’anemia compaiono polipnea e tachicardia (in poche parole l’organismo tenta di compensare l’insufficiente ossigenazione del sangue). Se andassimo, invece, ad osservare gli esami clinici di questi pazienti potremmo riscontrare una situazione di reticolocitosi (i reticolociti sono “giovani eritrociti”, rappresentano la forma immediatamente precedente a quella degli eritrociti maturi) e leucocitosi con neutrofilia (probabilmente in seguito alla stimolazione midollare). Inoltre, possiamo avere anche un modesto incremento delle transaminasi.
In caso di emolisi acuta può essere necessario ricorrere a trasfusioni di sangue (gli eritrociti trasfusi in questo caso non sono di norma carenti di G6PD e sopravvivono in circolo per un periodo di tempo non inferiore ai 120 giorni).
Farmaci e sostanze da evitare
Sostanzialmente sono da evitare:
- Fave fresche crude, ma anche fave secche, cotte e congelate. Da notare che tutti gli altri legumi non contengono vicina e convicina e non causano crisi emolitiche. I soggetti G6PD enzimopenici possono quindi assumere legumi come piselli, fagioli, fagiolini, ceci, ecc. Il polline delle piante di fave non causa crisi emolitiche.
- Alcuni farmaci. Ci sono evidenze scientifiche sull’effetto emolitico di alcuni farmaci in soggetti con deficit di G6PD. Questi farmaci appartengono a diverse classi tra cui: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), antibiotici (chinoloni che sono stati segnalati come causa di emolisi anche in soggetti non carenti di G6PD, sulfamidici e sulfoni), antielmintici, antimalarici e rasburicasi (questo farmaco consiste nell’enzima uricasi che degrada l’acido urico producendo al tempo stesso quantità stechiometriche di perossido di idrogeno).
Conclusioni
In conclusione, la principale misura per contrastare le manifestazioni cliniche di questa patologia è rappresentata dalla prevenzione. Essa consiste nell’evitare il contatto con quelle sostanze che sono in grado di innescare una crisi emolitica. In aggiunta a questo, un possibile intervento potrebbe essere quello di andare a somministrare acido folico in modo da andare a supportare il turnover eritrocitario particolarmente elevato.
Referenze
- Luzzatto L, Nannelli C, Notaro R. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Hematol Oncol Clin North Am. 2016 Apr;30(2):373-93. doi: 10.1016/j.hoc.2015.11.006. Review. PubMed PMID: 27040960.
- Beutler E. G6PD deficiency. Blood. 1994 Dec 1;84(11):3613-36. Review. PubMed PMID: 7949118.
- Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. The Lancet 371: 64-74; 2008
- Ministero della salute. Crisi Emolitiche in Soggetti Affetti da Deficit di G6PDH e Inalazione di Pollini di Fave. Parere n. 9 del 19/11/2012.
