Fasi del ciclo mestruale

La capacità riproduttiva delle femmine delle diverse specie di mammiferi placentati è caratterizzata da cambiamenti ciclici nella secrezione degli ormoni sessuali con conseguenti modificazioni a livello degli organi sessuali. Questo pattern viene indicato con il nome di ciclo e dipende dall’azione delle gonadotropine, l’LH e l’FSH. Esso inizia a partire dalla pubertà ed è interrotto durante le gravidanze. Nelle donne termina con la menopausa. Il ciclo cambia moltissimo tra specie diverse ed è possibile distinguere tra le specie che hanno un ciclo estrale e le specie che hanno un ciclo mestruale.

Negli animali che hanno un ciclo estrale l’endometrio (cioè la mucosa che ricopre la parete interna dell’utero) viene riassorbito quando non avviene la fertilizzazione mentre nel secondo caso esso viene eliminato tramite le mestruazioni. Le femmine che hanno un ciclo estrale sono solitamente sessualmente attive solo durante la fase fertile del ciclo, definita anche “calore”, mentre le femmine con un ciclo mestruale possono essere sessualmente attive in qualsiasi momento del ciclo. Le donne hanno un ciclo mestruale senza la presenza di chiari segni che indicano l’avvenuta ovulazione, cioè il momento in cui si può rimanere incinta.

Ciclo mestruale

Nella donna il ciclo mestruale dura più o meno 28 giorni con variazioni da 20 fino a 45 giorni. Il risultato di ogni ciclo è l’ovulazione, cioè il rilascio di un singolo uovo da parte di una delle due ovaie. Questo avviene in concomitanza con la preparazione dell’endometrio uterino all’annidamento, cioè la penetrazione della blastocisti nella mucosa uterina.

I cambiamenti che avvengono a livello delle ovaie durante il ciclo sono totalmente a carico degli ormoni pituitari LH e FSH. In assenza di questi ormoni le ovaie rimangono inattive, come avviene per esempio durante l’infanzia. Sarà a partire dall’età di 9-12 anni che l’ipofisi inizierà a produrre quantità sempre maggiori di gonadotropine comportando l’inizio del ciclo mestruale. Questo periodo di cambiamento è chiamato pubertà. Possiamo distinguere il ciclo mestruale in una fase follicolare, che precede l’ovulazione, ed una fase luteale, che segue l’ovulazione.

Fase follicolare

Questa è la fase iniziale del ciclo, durante la quale si ha un aumento graduale della produzione di LH ed FSH da parte dell’ipofisi. Questi ormoni inducono la crescita di 6-12 follicoli primari ogni mese. Oltre alla crescita dell’ovocita si ha una rapida proliferazione delle cellule della granulosa e delle cellule interstiziali dell’ovaio, le quali formano un secondo strato, esterno alle cellule della granulosa, che prende il nome di teca. Dopo le prime fasi di crescita le cellule della granulosa producono un fluido follicolare che contiene alte concentrazioni di estrogeni. L’accumulo di questo fluido comporta la formazione di un antro all’interno della massa di cellule della granulosa. Durante la maturazione del follicolo la cellula uovo continua ad aumentare la sua massa mentre rimane incorporato in una massa di cellule della granulosa situate a un polo del follicolo.

Contemporaneamente le ovaie producono quantità sempre maggiori di estrogeni che tendono a mantenere bassa la produzione di gonadotropine. Dei 6-12 follicoli che iniziano a crescere, solo uno arriverà fino al processo di ovulazione: esso raggiunge un diametro di 1-1,5 cm e a questo punto prende il nome di follicolo maturo. Il resto dei follicoli, che non raggiungono questa fase di maturazione, andranno incontro ad atresia. Questo processo fa sì che si abbia lo sviluppo di un solo bambino per ogni gravidanza. Sotto l’influenza degli estrogeni, prodotti in quantità crescenti dalle ovaie durante questa fase del ciclo, si ha inoltre una rapida proliferazione delle cellule dell’endometrio che si ispessiscono fino a 3-5 millimetri. Contemporaneamente, si ha una crescita progressiva di nuovi vasi sanguigni in questa regione.

Ovulazione

La fase finale della crescita del follicolo maturo dipende dall’azione dell’LH. Circa 2 giorni prima dell’ovulazione, tramite meccanismi che non sono ancore del tutto chiari, gli ormoni gonadici non esercitano più il classico effetto di feedback negativo ma, al contrario, hanno un forte feedback positivo sull’ipofisi e sull’ipotalamo, che causa un aumento improvviso e repentino della produzione di LH ed FSH. Questo permette che si abbia un picco di LH (e in minor misura di FSH) indispensabile affinché avvenga l’ovulazione. Inoltre essi comportano un cambiamento nelle cellule della granulosa che iniziano a produrre progesterone, mentre diminuiscono la produzione di estrogeni.

Il processo di ovulazione avviene come risultato della combinazione di due eventi:

• la teca (che incapsula il follicolo) rilascia enzimi proteolitici che indeboliscono la parete del follicolo stesso
• i vasi sanguigni della parete del follicolo subiscono una rapida crescita mentre si ha un rilascio locale di prostaglandine, che comportano vasodilatazione.

Il rigonfiamento del follicolo da un lato e la degenerazione della sua parete dall’altro, ne comportano la rottura con conseguente estrusione dell’ovocita ed espulsione nella tuba di falloppio assieme a qualche centinaio di cellule della granulosa che formano la corona radiata.

Fase luteale

Durante le prime fasi che seguono l’espulsione dell’ovocita, le restanti cellule della granulosa e della teca subiscono una serie di modifiche: esse si ingrandiscono e si riempiono di inclusioni lipidiche che danno loro un’apparenza giallognola. Questo processo prende il nome di luteinizzazione e la massa di cellule che ne risulta prende il nome di corpo luteo il quale riceve inoltre un apporto vascolare ben sviluppato. Questo processo è ciò che da il nome all’LH ed in effetti dipende principalmente dall’azione di questo ormone.

Il corpo luteo è a sua volta una ghiandola endocrina capace di produrre estrogeni e progesterone che permettono di mantenere bassi i livelli di LH ed FSH durante la fase luteale in quanto riprendono il loro normale meccanismo di feedback negativo. Esso inoltre produce piccole quantità di inibina (lo stesso ormone prodotto dalle cellule del Sertoli), che inibisce ulteriormente il rilascio di FSH.

Le grandi quantità di estrogeni e progesterone prodotte dal corpo luteo durante questa fase contribuiscono ulteriormente all’ispessimento dell’endometrio e allo sviluppo della sua attività secretoria. L’innervazione vascolare si sviluppa proporzionalmente all’azione secretoria e i vasi sanguigni diventano estremamente tortuosi. Al picco della sua crescita (una settimana dopo l’ovulazione) l’endometrio raggiunge uno spessore di 5-6 millimetri. L’obiettivo di tutti questi cambiamenti è di produrre un endometrio che immagazzini grandi quantità di nutrienti per fornire le condizioni adeguate all’impianto dell’ovulo fecondato.
Se la fecondazione non avviene, in qualche giorno il corpo luteo degenera e perde le sue funzioni secretive. Il processo di involuzione termina di solito intorno al 26esimo giorno del ciclo. La cessata produzione di estrogeni e progesterone comporta l’aumento di LH ed FSH che ristimoleranno la crescita dei follicoli e quindi l’inizio di un nuovo ciclo.

Mestruazioni

Le mestruazioni sono causate dalla riduzione della secrezione di estrogeni e progesterone a seguito della degenerazione del corpo luteo. Ciò comporta involuzione e necrosi dell’endometrio. A poco a poco, gli strati esterni necrotici dell’endometrio desquamano, separandosi dalla parete dell’utero. Il risultato è un accumulo di sangue e tessuto necrotico nella cavità uterina che andrà incontro a contrazioni per espellere tutto ciò all’esterno. Normalmente durante le mestruazioni vengono persi circa 40 millilitri di sangue e altri 35 millilitri di liquido sieroso. Il fluido mestruale normalmente non coagula perché insieme al materiale endometriale necrotico viene rilasciata una fibrinolisina. Se si verifica un sanguinamento eccessivo dalla superficie uterina, la quantità di fibrinolisina può tuttavia non essere sufficiente a prevenire la coagulazione. Entro 4-7 giorni dall’inizio delle mestruazioni, la perdita di sangue cessa perché, a questo punto, l’endometrio ha cominciato a riepitelizzarsi.
A questo punto un nuovo ciclo ovarico può avere inizio.

Menopausa

La menopausa è il periodo nel quale la donna non va più incontro al ciclo mestruale e la produzione di ormoni gonadici diminuisce fino quasi a zero. La causa è il graduale esaurimento degli ovociti disponibili nelle ovaie e quindi dei follicoli e avviene di solito tra i 40 e i 50 anni. Quando i livelli di estrogeni scendono al di sotto di una soglia critica non esercitano più il loro feedback negativo sulla produzione di gonadotropine. In effetti l’LH e in particolare l’FSH a partire dalla menopausa sono prodotti in grandi quantità ed in maniera continua (non più ciclica).

Il calo di estrogeni causa cambiamenti fisiologici importanti nelle donne tra cui:

• vampate di calore, caratterizzate da estremo arrossamento della pelle
• irritabilità
• affaticamento
• rallentamento del metabolismo
• aumento del rischio di osteoporosi a causa della diminuzione della calcificazione delle ossa, nonché all’aumento dell’attività osteoclastica.

Fino al 15% delle donne in menopausa riscontra un disagio tale a causa di questi sintomi da necessitare una terapia a base di estrogeni. Tuttavia bisogna tenere in considerazione il fatto che questa terapia sembrerebbe aumentare il rischio di malattie cardiovascolari.

Soppressione ormonale della fertilità: la pillola

Il concetto della pillola come anticoncezionale si basa sull’inibizione dell’ovulazione tramite l’amministrazione di estrogeni e progesterone. Si sa infatti che la corretta dose di ormoni gonadici sopprime il picco preovulatorio di LH e quindi impedisce che avvenga l’ovulazione. La sfida principale consiste nel trovare la giusta dose ormonale che sia efficace nel prevenire l’ovulazione, ma che allo stesso tempo non causi troppi effetti collaterali. Ad esempio, una quantità eccessiva di ormoni può causare un sanguinamento mestruale anormale. La maggior parte delle pillole contracettive usano una combinazione di estrogeni e/o progestinici sintetici. La ragione principale è che gli ormoni “naturali” vengono totalmente metabolizzati dal fegato molto rapidamente mentre le versioni sintetiche riescono a resistere a questo processo di metabolizzazione epatica permettendo così che la pillola possa essere assunta per via orale.

Referenze

• Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes.
• Plant TM, Teleznik AJBT-K and NP, Fourth Edition, editors Knobil and Neill’s Physiology of reproduction. San Diego Academic Press.
• Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier.