Per farmaci procinetici si intendono tutti quei farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Enterico: un insieme di nervi capace di funzionare anche se isolato dal sistema nervoso centrale, posto nella parte interna della parete del tratto gastrointestinale.
Il controllo dell’attività motoria e secretiva viene regolato da due reti neuronali:
- il plesso mioenterico;
- il plesso sottomucoso.
Il meccanismo propulsivo che permette lo scorrimento del contenuto intestinale è il riflesso peristaltico. Nella regolazione della motilità intestinale gioca un ruolo fondamentale il neurotrasmettitore chiamato acetilcolina. Nel complesso, l’attività gastrointestinale è regolata da stimoli provenienti da neuroni colinergici e dall’inibizione indotta dai neuroni dopaminergici. Quando si parla di disturbi del tratto gastrointestinale è bene distinguere quelli che comprendono il tratto superiore e quelli del tratto inferiore.
Nei primi rientrano:
- dolore toracico;
- dispepsia;
- disfagia;
- nausea;
- vomito.
Invece, tra quelli del tratto inferiore troviamo:
- stipsi;
- diarrea;
- gas;
- gonfiore.
Indicazioni Terapeutiche
I farmaci procinetici vengono dunque utilizzati per il trattamento di tutte le alterazioni motorie di tipo propulsivo del tratto gastrointestinale. Vengono usati per stimolare la motilità sia dello stomaco che dell’intestino.
Di conseguenza trovano impiego nel caso di:
- atonia gastrointestinale;
- ostruzione intestinale;
- dispepsia;
- stasi gastrica;
- malattie da reflusso gastroesofageo.
Nell’organismo, il responsabile principale della contrattilità della muscolatura gastrointestinale è quindi l’acetilcolina. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci procinetici agisce a livelli superiori rispetto ai quali essa stessa viene rilasciata. Attualmente gli agonisti colinergici vengono usati sempre meno per via degli eccessivi effetti collaterali sistemici. Si preferisce ricorrere ad altri procinetici, in grado di coordinare più selettivamente attività contrattile e transito del contenuto intestinale[1].
Si può fare una distinzione generale dei procinetici, suddividendoli in farmaci di:
- I generazione;
- II generazione;
- III generazione.
Meccanismo d’azione
Possono agire con diversi meccanismi, ma in linea generale tutti devono il loro effetto all’interazione con specifici recettori posti lungo il tratto gastrointestinale.
Quelli principalmente coinvolti sono:
- dopaminergici, sottotipo D2;
- serotoninergici, sottotipi 5-HT3 e 5-HT4;
- colinergici di tipo muscarinico;
- recettori per la motilina.
I farmaci procinetici che agiscono sui recettori dopaminergici bloccano gli effetti della dopamina, la quale normalmente diminuisce la motilità del tratto gastrointestinale. Dalla loro azione deriva un aumento della motilità ma non solo, poiché agendo sui recettori dopaminergici a livello centrale, riducono nausea e vomito. Sui recettori serotoninergici l’azione è di tipo agonista, ciò fa sì che si abbia stimolazione di peristalsi e svuotamento gastrico.
La serotonina è importante per le funzioni del tratto gastrointestinale sia motorie che secretive perciò si ritrova in concentrazioni elevate. Dall’azione sui recettori muscarinici viene stimolata la contrazione della muscolatura liscia, per cui aumento della motilità. Infine, la motilina è un ormone che favorisce lo scorrimento del contenuto intestinale, in quanto agisce stimolando il rilascio di acetilcolina[2].
Tipi di farmaci procinetici
Sono farmaci di prima generazione il Metoclopramide e Domperidone. Il primo è usato soprattutto per ridurre la nausea ed il vomito, spesso nei casi da terapie chemioterapiche. Facilita comunque lo svuotamento gastrico e può essere somministrato sia per via orale che parenterale. Il Domperidone ha un’azione più specifica sui recettori D2 a livello gastrico a differenza della Metoclopramide, aumentando lo svuotamento gastrico. Può essere anche impiegato nel trattamento del reflusso gastrico nei bambini.
Procinetici di seconda generazione sono quelli che vanno ad agire sui recettori serotoninergici. Parliamo dunque di Cisapride, Renzapride e Zacopride. Infine, tra quelli di terza generazione si elencano Prucalopride e l’antibiotico Eritromicina. Quest’ultimo deve il suo effetto all’azione agonista sui recettori della motilina[1].
I farmaci di terza generazione, dal momento che non agiscono sui recettori dopaminergici, non hanno l’effetto antiemetico e le relative reazioni avverse.
Indipendentemente dal meccanismo d’azione tra i procinetici più usati, vi sono:
- Betanecolo;
- Neostigmina;
- Levosulpiride;
- Linaclotide;
- Domperidone;
- Bromopride;
- Metoclopramide.
Procinetici nella terapia chemioterapica
L’emesi acuta in seguito all’assunzione di chemioterapici sembra essere associata ad un aumento dei livelli di serotonina, mentre la nausea ed il vomito nelle ore successive ad un aumentato rilascio di sostanza P. Quest’ultima è in grado di stimolare direttamente i recettori della neurochinina 1 posto nella regione del midollo allungato chiamata “Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ)”. Questa regione non solo contiene recettori 5-HT3, NK1, dopaminergici e per ormoni circolanti, ma invia anche segnali al centro del vomito.
Al fine di prevenire l’emesi indotta dai chemioterapici si ricorre all’uso di farmaci antagonisti selettivi del recettore 5HT-3, stereoidi e antagonisti NK-1. Ondansetron, Palonosetron, Dolasetron e Granisotron agiscono selettivamente sui recettori 5HT-3. Possono essere somministrati tutti per via orale o endovenosa, ad eccezione del Granisotron che viene impiegato anche per via trasdermica. L’Ondansetron somministrato in associazione al Desametasone sembra fornire un controllo maggiore nella nausea sia acuta che ritardata durante la chemioterapia. Sono antagonisti NK-1, Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant e Rolapitant anch’essi usati in associazione con il Desametasone per ridurre il vomito sia acuto che tardivo da chemioterapici[2, 3].
Nuove terapie
Recenti studi hanno dimostrato come la somministrazione di farmaci antidepressivi triciclici possono ridurre la nausea cronica, tra questi l’Amitriptilina. L’Olanzapina, antipsicotico atipico e il Gabapentin, farmaco usato nell’epilessia, trovano impiego oggi come procinetici. Vi sono inoltre le benzodiazepine, le quali vengono usate per ridurre la nausea da ansia. Infine non commercializzato in Italia, ma approvato negli Stati Uniti dalla FDA è il Nabilone, cannabinoide di origine sintetica che agisce attivando i recettori CB1 presenti nella CTZ[4].
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali dei farmaci procinetici dipendono dalla loro azione su recettori che non sono presenti solamente a livello gastrico. Motivo per il quale si hanno effetti sia a livello centrale che a livello periferico. Nel caso di Metoclopramide e Levosulpiride si possono manifestare infatti disturbi motori, stanchezza e agitazione in quanto entrambi capaci di attraversare la barriera ematoencefalica. Il Domperidone dal momento che non è in grado di attraversare quest’ultima è quello che dà minori effetti collaterali. Per la Neostigmina si possono verificare, invece, disturbi come cefalea e vertigini. Infine, Cisapride ed Eritromicina inducono effetti diarroici e se assunti con farmaci antiaritmici in dosi eccessive possono causare gravi aritmie. In generale, gli effetti indesiderati variano molto sulla base della sensibilità del soggetto al principio attivo[1].
Referenze
- Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. XII edizione. Zanichelli.
- Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemoterapy-induced nausea ed vomiting. Support Care Cancer (2021).
- Rudolph M. Navari. 5-HT3 receptors as important mediators of nausea and vomiting due to chemotherapy. Biochimica et Biophysica Acta 1848 (2015).
- Warel Mark A, et al. Nabilone in the treatment of chemoterapy-induced nausea and vomiting.
