Distrofia di Duchenne: cause, sintomi e trattamento

La Distrofia di Duchenne è una patologia neuromuscolare di derivazione genetica a trasmissione recessiva legata al cromosoma X. Porta in modo progressivo a una degenerazione della muscolatura scheletrica, liscia e cardiaca. La sintomatologia si presenta intorno ai 2 – 3 anni di età, con la necessità dell’utilizzo della sedia a rotelle intorno ai 10-12 anni e la ventilazione assistita intorno ai 20 anni^[1]. La mortalità sopraggiunge solitamente nella fascia di età compresa tra i 20 e  i 40 anni, prevalentemente per collasso cardio-respiratorio^[1].

Dati epidemiologici mostrano che la malattia insorge nell’uomo con una frequenza di 1 ogni 5000/6000 nati, mentre nelle donne si verifica in 1 caso per milione e soprattutto in co-morbidità con la sindrome di Turner^{[2, 3]}. La diagnosi della malattia avviene per analisi diretta sul DNA, per evidenziare la presenza di mutazioni a carico del gene della distrofina. L’osservazione delle fibre muscolari tramite biopsia è un altro approccio utile a diagnosticare la patologia.

Cause della distrofia di Duchenne

La mutazione che scatena la patologia è a carico del gene della distrofina, una proteina fondamentale per l’interazione del citoscheletro di una cellula del tessuto muscolare con la matrice extracellulare^[4]. Si manifesta prevalentemente a carico dei maschi, i quali avendo soltanto un cromosoma X, se portatori della mutazione, manifestano per forza il fenotipo patologico. Viceversa, nelle donne essendoci due cromosomi X per poter manifestare la patologia, essendo la mutazione recessiva, dovranno essere mutati entrambi i cromosomi; in caso contrario la donna sarà portatrice sana, infatti nelle donne questa rappresenta la condizione più comune.

Più mutazioni di uno stesso gene

Lo spettro di mutazioni che può colpire il gene della distrofina è diverso. Infatti, mentre nella distrofia di Duchenne la mutazione rende totalmente inutilizzabile la proteina esiste una variante di questa patologia che prende il nome di distrofia di Becker, nella quale la mutazione rende la proteina difettosa, ma parzialmente funzionale^[5]. Il gene della proteina è molto complesso ed è costituito da 8 promotori e 79 esoni. Il gene patologico non contiene tutti gli esoni caratteristici del gene sano e questo porta alle modifiche che impattano la funzionalità della proteina.

Tre dei promotori, localizzati a monte del gene, hanno la funzione di produrre la proteina muscolare, mentre quattro promotori interni generano un’isoforma di distrofina non specifica per i muscoli. La proteina muscolare comprende quattro domini fondamentali, che sono quelli coinvolti nell’interazione con l’actina citoscheletrica. Nella distrofia di Duchenne la produzione della proteina non avviene per intero. Infatti parte di questi domini fondamentali sono deleti, risultando in una proteina non funzionale. Viceversa nella Distrofia di Becker, questi domini sono presenti regolarmente nella proteina mentre mancano altre regioni. Di conseguenza in questa malattia l’interazione tra la proteina e l’actina citoscheletrica avviene normalmente e il fenotipo patologico è differente^[1].

Come citato precedentemente, difetti funzionali della distrofina impediscono la corretta interazione tra l’actina delle cellule muscolari, una componente del citoscheletro cellulare e la matrice extracellulare. Questo porta a un danno sia nella struttura muscolare sia nell’attività contrattile. Danni al sarcolemma (la membrana delle cellule muscolari) sono eventi molto comuni, ma lo spettro di alterazioni che occorrono nelle cellule muscolari di questi pazienti è vario. È stato, infatti, visto che in questi pazienti c’è una produzione di radicali liberi enorme, molto maggiore rispetto a quanto accade in un tessuto sano. L’elevata produzione di radicali liberi dell’azoto e dell’ossigeno porta a incrementare i danni intracellulari, perché le cellule non riescono a disattivarli prevenendo la tossicità^{[6, 7]}.

Un altro evento biochimico che è stato evidenziato dai ricercatori è l’incremento del quantitativo di calcio intracellulare. Ciò avviene sia per difetti nelle proteine che controllano l’omeostasi del calcio (le pompe del calcio di membrana ad esempio) sia a causa di problemi a carico del reticolo sarcoplasmatico. L’incremento di calcio causa successivamente un danno mitocondriale che può portare alla morte della cellula muscolare^{[8, 9]}. Inoltre, le cellule muscolari, fisiologicamente sono soggette a turnover e a processi di riparazione del tessuto, ma in questi pazienti ciò non accade^[10].

Sintomi

La sintomatologia che accompagna i pazienti con la distrofia di Duchenne sono variabili, cambiano da caso a caso sia per il tipo di sintomo sia per la severità dello stesso.

Alcuni sintomi che possono comparire sono i seguenti^[11]:

• ipertrofia muscolare del polpaccio;
• cardiomiopatia;
• deficit cognitivo;
• ritardo nello sviluppo del linguaggio;
• riduzione della contrattilità muscolare;
• deficit generale nello sviluppo di abilità cognitive, sociali ed emozionali;
• deficit motorio;
• debolezza muscolare progressiva;
• insufficienza respiratoria;
• scoliosi;
• atrofia dei muscoli scheletrici;
• disabilità di apprendimento (lettura, scrittura, coordinazione, auto-controllo, attenzione);
• andatura irregolare.

Trattamento

Il trattamento farmacologico di questa patologia prevede l’utilizzo di glucocorticoidi, quali il Prednisone e Deflazacort.

L’utilizzo di questi farmaci ha portato dei benefici:

• nell’ambulazione;
• nella riduzione dei casi di chirurgia della scoliosi;
• incremento delle funzionalità del polmone;
• il mantenimento della funzionalità cardiaca.

I benefici di questi farmaci potrebbero essere dovuti a effetti immunosoppressivi^[13]. Studi su topi e uomo hanno evidenziato come l’utilizzo di aminoglicosidi (gentamicina), antibiotici che agiscono sui ribosomi, siano in grado di promuovere la produzione di distrofina. Tuttavia, sui pazienti con Distrofia muscolare di Duchenne è stato visto che in alcuni casi questo effetto porta a un miglioramento dello stato di salute del paziente mentre in altri no. Pertanto, l’efficacia di questi farmaci non è universale^[13]. Effetti simili a quelli evidenziati con la Gentamicina sono stati visti con Ataluren (PTC124), un farmaco somministrato per via orale, il quale agisce allo stesso modo sui ribosomi, ma a differenza dei farmaci precedenti che interagiscono con la subunità 40S del ribosoma, questo farmaco agisce a livello della subunità 60S. Gli effetti di questo farmaco sono ancora in fase di studio^[15].

La miostatina è una proteina che fa parte della famiglia del transforming growth factor-B (TGF-B), la cui funzione è quella di regolare la dimensione dei muscoli. In modelli murini incapaci di esprimere la miostatina è stato visto un guadagno di ipertrofia muscolare. Pertanto bloccare la produzione di miostatina potrebbe essere un intervento utile a migliorare lo stato di salute dei pazienti affetti dalla distrofia di Duchenne. Un esempio di intervento testato negli animali è l’utilizzo di un anticorpo contro la miostatina (16). L’Utrofina è una proteina che condivide circa l’80% della sequenza con la distrofina. Incrementare i livelli di questa proteina nei pazienti con Duchenne potrebbe favorire la funzionalità muscolare^{[13, 17]}.

I pazienti con Duchenne hanno elevato rischio di sviluppo di fratture delle ossa lunghe e delle spine vertebrali. Questo accade per via della ridotta mobilità che può causare deplezione di minerali; l’utilizzo di corticosteroidi nella terapia porta ad aumento di rischio di osteoporosi, essendo un effetto collaterale di questi farmaci. Inoltre, questi pazienti, probabilmente per via di una ridotta esposizione solare, sviluppano meno vitamina D. Di conseguenza la sua somministrazione è altamente raccomandata in questi pazienti^[18].

Terapie di exon-skipping (salto dell’esone) sono state approvate in clinica per questi pazienti. Alcuni esempi sono l’Eteplirsen, il Golodirsen e il Viltolarsen. Questi tre farmaci sono degli oligonucleotidi anti-senso che hanno la funzione di mascherare gli esoni mancanti nel gene difettoso della distrofina, in modo che la proteina, seppur non fisiologica, sia comunque funzionale. In fase di studio vi è anche il Casimersen, un oligonucletodie anti-senso che agisce in posizione differente rispetto agli altri tre^[14]. Oltre ai trattamenti farmacologici elencati è estremamente consigliato un leggero e continuo esercizio fisico per ridurre la possibilità di amiotrofia o altre complicanze. Anche la fisioterapia passiva viene praticata di routine. L’utilizzo di tutori è molto comune per preservare le deambulazione e la posizione eretta.

Referenze

1. Mercuri E. et all. – Muscular Dystrophies – thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32910-1/
2. Mendell J. et all. – Evidence-Based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22451200/
3. Ferrier P. – Muscular dystrophy (Duchenne) in a girl with Turner’s syndrome – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1012803/
4. Aartsma-Rus A. – Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule – onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/
5. Monaco A. – An explanation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3384440/
6. Prosser et all. – X-ROS signaling: rapid mechano-chemo transduction in heart – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21903813/
7. Khairallah et all. – Microtubules underlie dysfunction in Duchenne muscular dystrophy – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22871609/
8. Turner P. et all. – Increased protein degradation results from elevated free calcium levels found in muscle from mdx mice – nature.com/articles/335735a0
9. Millay P. – Genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy – nature.com/articles/nm1736
10. Bello L. et all. – The “usual suspects”: genes for inflammation, fibrosis, regeneration, and muscle strenght modify Duchenne muscular dystrophy – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6571893/
11. Duchenne muscular dystrophy – rarediseases.info.nih.gov/duchenne-muscular-dystrophy
12. Dongsheng D. et all – Duchenne muscular dystrophy – nature.com/articles/s41572-021-00248-3
13. De Los Angeles Beytia M. et all – Drug treatment of Duchenne muscular dystrophy: available evidence and perspectives – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3440798/
14. Wagner K. et all. – Safety, tolerability, and pharmacokinetics of casimersen in patients with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 45 skipping: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-titration trial – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9290993/
15. Pichavant C. et all – Current status of pharmaceutical and genetic therapeutic apporaches to treat DMD – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21468001/
16. Wagner K.R. et all – A phase I/II trial of MYO-029 in adult subjects with muscular dystrophy – pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18335515/
17. Chaubourt E. et all – Heregulin ameliorates the dystrophic phenotype in mdx mice – ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC518764/
18. Quinlivan R. et all – Osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention – nmd-journal.com/article/S0960-8966(04)00267-6/