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Corea di Huntington: dai sintomi alle prospettive terapeutiche

Come si eredita, come si manifesta e come si tratta la malattia di Huntington

La prima descrizione della corea di Huntington, o malattia di Huntington, risale al 1872, quando il medico e alchimista svizzero George Huntington riconobbe nelle alterazioni comportamentali di alcuni pazienti un segno distintivo di una malattia, che lui descrisse definendola corea. Questo termine deriva infatti dal greco e significa danza, e con questo termine lo studioso voleva richiamare proprio i movimenti caratteristici dei malati, che li facevano assomigliare a dei danzatori. La malattia colpisce circa 5-10 persone ogni 100:000, con prevalenza nella popolazione caucasica.

Definizione

La corea di Huntington è una malattia genetica rara neurodegenerativa. Questo tipo di patologia si definisce monogenica, in quanto causata da mutazione presente su un singolo gene, in questo caso quello dell’huntingtina. Pertanto, la trasmissione segue le leggi di Mendel, con un modello di ereditarietà dominante, ovvero in cui è sufficiente ricevere una sola copia del gene mutata (da uno dei due genitori) per sviluppare la malattia.  Inoltre, dato che il gene interessato dalla mutazione si trova su un cromosoma autosomico (cromosoma 4) e non su un cromosoma sessuale,  l’ereditarietà è indipendente dal sesso, e quindi i maschi e le femmine ne sono colpiti in maniera uguale.  Infine, la corea di Huntington presenta penetranza completa, cioè ogni persona che presenta la mutazione sarà anche malata.

Sintomatologia 

La sintomatologia della corea di Huntington emerge di solito intorno ai 35-40 anni ed è facilmente distinguibile, caratterizzata da:

  • Movimenti involontari di tipo coreico, cioè movimenti brevi, bruschi, imprevedibili e non stereotipati.
  • Disturbi psichiatrici, tra i quali si presentano frequentemente depressione, apatia, irritabilità, comportamenti antisociali che in alcuni casi possono arrivare anche allo sviluppo di un disturbo bipolare o schizofreniforme.
  • Perdita delle funzionalità cognitive.

I primi sintomi a sopraggiungere sono di solito movimenti incontrollati del viso, andatura simile a quella di una marionetta e incapacità di sostenere un atto motorio come la protrusione della lingua.

Cause

Le malattie da espansione nucleotidica

La corea di Huntington è una delle malattie definite da espansione di triplette. Con questo termine si fa riferimento a un più ampio ed eterogeneo gruppo di patologie genetiche, quello delle espansioni nucleotidiche. Si tratta di più di 30 malattie neurologiche e neuromuscolari causate da lunghe ripetizioni di un numero compreso tra i tre e i sei nucleotidi. Tutte le espansioni nucleotidiche originano a partire da un tratto di ripetizioni che è polimorfico all’interno della popolazione, e per questo possono quindi essere presenti un numero diverso di nucleotidi ripetuti nei vari individui, senza però avere significato patologico. Tuttavia, a causa di errori compiuti dalla DNA polimerasi durante il processo di replicazione, il numero delle ripetizioni può aumentare nel susseguirsi delle generazioni, fino a raggiungere un valore tale da portare allo sviluppo della malattia.

Il caso della corea di Huntington

Per  la corea di Huntington, la mutazione riguarda la tripletta espansa CAG nel gene HTT, codificante per la proteina huntingtina (in figura), sul cromosoma 4.

corea di Huntington
Struttura della proteina huntingtina.                                   Immagine di 3IOR (Kim, M.W., Chelliah, Y., Kim, S.W., Otwinowski, Z., Bezprozvanny, I. (2009) Structure 17: 1205-1212) using PV (Protein Viewer) from RCSB Protein Data Bank, condivisa secondo la licenza CC-BY-SA-4.0

A un numero diverso di ripetizioni si correla un fenotipo diverso:

  • Un numero di ripetizioni 26 non è associato a malattia;
  • Un numero di ripetizioni 36 causa la patologia
  • Un numero di ripetizioni intermedio tra i due range non è considerato patologico, ma “instabile”: questa zona di DNA sarà interessata da un numero maggiore di errori da parte della polimerasi che porteranno a un aumento delle ripetizioni nelle generazioni successive, fino al raggiungimento del valore patologico.

È stato osservato come la presenza di un maggior numero di triplette CAG correli in maniera inversamente proporzionale con l’età di insorgenza dei sintomi motori. Ciononostante, è presente una certa variabilità, per cui a uno stesso numero di triplette CAG in individui diversi si associano diverse età di insorgenza, non permettendo quindi di predire in maniera accurata l’età di insorgenza della diagnosi.

Appare importante sottolineare che ad uno sviluppo precoce della malattia è collegata una sintomatologia più grave, e si parla in questo caso di forma giovanile di Huntington. Questa presenta sintomi addizionali assenti nella forma adulta, quali:

  • Parkinsonismo, cioè i sintomi tipici del morbo di Parkinson ma provocati da un’altra causa, quali: rigidità, lentezza nei movimenti, tremori, difficoltà a deambulare;
  • Epilessia;
  • Battitto cardiaco accelerato.

Anche la localizzazione della proteina mutante varia a seconda se parliamo dell’adulto o della persona giovane, trovandosi nel primo caso nel citoplasma perinucleare e nel secondo caso nel nucleo vero e proprio.

Dalla mutazione alla corea di Huntington

L’eccessiva espansione di triplette porta alla sintesi di una proteina con una catena di poliglutammina eccessivamente lunga all’N terminale (cioè nella parte iniziale) della proteina. Secondo gli studi, a causare la malattia sarebbe il fatto che questa proteina, per via delle sue eccessive dimensioni, verrebbe “rotta” (degradata) in segmenti più piccoli, che andrebbero a costituire degli aggregati con proprietà tossiche (mutazione gain of function, ovvero da acquisto di funzione). Questi aggregati andrebbero a depositarsi all’interno dei neuroni, impedendone quindi il corretto svolgimento delle funzioni cellulari e causando l’insorgenza della malattia. Le aree maggiormente colpite dalla malattia sono i gangli della regione basale e la corteccia cerebrale. Queste due zone, interagendo, contribuiscono al controllo dei movimenti volontari ma anche allo svolgimento di funzioni cognitive ed emozionali, spiegando quindi il perché dei sintomi presenti nei pazienti affetti.

In letteratura sono inoltre riportati effetti loss of function, cioè da perdita di funzione, causati dalla scomparsa della proteina huntingtina non mutata, che contribuiscono al fenotipo patologico. Questo è stato dimostrato realizzando mutanti knock-out di topo, del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) e del pesce zebra (Danio rerio).

Diagnosi

La diagnosi della corea di Huntington comprende:

  • La valutazione clinica, in cui il medico ricerca i sintomi tipici della malattia, con a supporto un’anamnesi familiare positiva.
  • La tomografia computerizzata o la risonanza magnetica per immagini, che permettono di controllare la degenerazione dei gangli basali e delle altre aree del cervello maggiormente colpite dalla malattia, al fine di escludere altri disturbi.
  • L’esecuzione di un test genetico, che è l’unico esame che permette di confermare la diagnosi. Viene effettuato mediante prelievo sanguigno, che permette di misurare il numero di ripetizioni CAG presenti nel gene interessato. Qualora il test evidenzi un numero di triplette nel range patologico, il paziente risulterà affetto dalla patologia.

Terapia per la corea di Huntington

A oggi non sono disponibili delle cure che agiscano sulla malattia, ma sono comunque disponibili dei farmaci in grado di contrastarne la sintomatologia. La scelta di utilizzare o meno questo tipo di trattamento dipende dalla gravità dei sintomi e dagli effetti positivi o negativi che il farmaco stesso potrebbe avere dal punto di vista psichiatrico sui pazienti.

Gli interventi farmacologici generalmente sono volti a intervenire sulla sintomatologia motoria data dalla malattia, come la corea, per il trattamento della quale sono disponibili diversi agenti, tra cui:

  • Antagonisti della dopamina;
  • Antagonisti del glutammato;
  • Inibitori della colinesterasi;
  • Cannabinoidi.

 Un esempio di farmaco di recente approvazione anche per il trattamento della corea è la valbenazina, approvato nel mese di agosto del 2023 dall’FDA e disponibile al momento negli USA. Il trial clinico di fase 3 KINECT-HD ha infatti evidenziato come i pazienti a cui è stato somministrato il farmaco hanno mostrato una riduzione della gravità del sintomo già due settimane dopo l’inizio del trattamento con una differenza statisticamente significativa rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato il placebo.

È importante in ogni caso sottolineare che nella gestione di questo tipo di pazienti interviene l’ausilio di diversi professionisti oltre al personale medico, quali ad esempio psicoterapeuti e fisioterapisti.

Prognosi

La corea di Huntington progredisce rendendo sempre più difficoltosa e alla fine impossibile la deambulazione. Sopraggiungono inoltre altre problematiche quali, ad esempio, la difficoltà di deglutizione, oltre che disturbi psichiatrici tra cui ansia e depressione. Dal punto di vista neurologico si giunge a una demenza grave. A causa di queste caratteristiche, nelle fasi finali della malattia il paziente necessita spesso il ricovero in RSA. Il decesso arriva in media dopo 13-15 anni dall’insorgenza dei sintomi, anche se vi è una grande variabilità tra individuo e individuo.

Prospettive future: i trial clinici nella cura della corea di Huntington

I malati di corea di Huntington avevano riposto grande speranza nel trial clinico di fase III generation HD1. Questo studio randomizzato in doppio cieco si basava sull’utilizzo del farmaco tominersen. Questo è un oligonucleotide antisenso in grado di appaiarsi all’RNA messaggero codificante per la forma mutata dell’huntingtina e in grado di bloccare la sintesi della proteina stessa, evitando quindi la formazione di aggregati tossici. Tuttavia, l’azienda Roche, promotrice di questo trattamento, ha preso la decisione di interrompere la sperimentazione nel 2021 a seguito di una revisione effettuata da parte di un Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati, che portava alcuni dubbi sugli effettivi benefici del trattamento rispetto al placebo.

A oggi, Roche ha annunciato lo sviluppo di un secondo trial clinico di fase II, Generation HD2, in pazienti adulti più giovani con un grado inferiore di malattia. Lo studio si trova attualmente nella fase di reclutamento dei pazienti.

Altri studi clinici con terapie simili a quest’ultima si trovano ancora in fase precoci dello sviluppo. Si trovano in fase preclinica anche trattamenti terapeutici che prevedono l’utilizzo della tecnica CRISPR-Cas9.

Referenze

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