Citochine, chemochine e mediatori lipidici

Le citochine sono una classe di polipeptidi secreti dalle cellule in seguito a specifici stimoli infiammatori o in modo costitutivo. Hanno molteplici ruoli nel differenziamento cellulare, nella stimolazione della risposta infiammatoria e nel mantenimento dell’omeostasi. Le chemochine costituiscono una grande famiglia di citochine strutturalmente omologhe che sono in grado di stimolare il movimento dei leucociti dal circolo al tessuto. I mediatori lipidici sono prodotti del metabolismo dell’acido arachidonico (AA) ed influiscono su vari processi biologici, fra cui l’infiammazione.

Le citochine

Le citochine sono mediatori polipeptidici di molti tipi cellulari, non antigene-specifici, che funzionano da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e diversi organi e tessuti. Quando questi polipeptidi sono prodotti dal sistema immunitario prendono il nome di interleuchine (tuttavia esistono delle eccezioni).

Vengono raggruppati in 5 famiglie:

  1. Famiglia del TNF (Tumor Necrosis Factor), come il TNF-α;
  2. Famiglia dei fattori di crescita, come i CSF (Colony Stimulating Factors);
  3. Famiglia delle chemochine, come CXCL8…;
  4. Famiglia delle interleuchine, come IL-6, IL-1β…;
  5. Famiglia degli interferoni.

Tutte queste citochine agiscono in 3 modi: paracrino, autocrino ed endocrino. Sono per lo più prodotte in seguito a stimoli specifici (come il contatto di un agente lesivo) oppure prodotte costitutivamente per mantenere l’omeostasi di un tessuto.

Citochine pro-infiammatorie

Tra le citochine pro-infiammatorie principali troviamo: l’interleuchina 1β (IL-1β), l’interleuchina 6 (IL-6) ed il Tumor Necrosis Factor (TNF-α). Queste tre citochine agiscono principalmente durante la fase dell’infiammazione acuta. Le citochine pro-infiammatorie sono prodotte da macrofagi attivati, mastociti e cellule endoteliali. La loro produzione e secrezione è stimolata dall’interazione di specifici prodotti microbici con recettori presenti su queste cellule.

Il ruolo di queste citochine al livello locale è quello di indurre variazioni del microcircolo locale ed aumento della permeabilità dei vasi permettendo così alle cellule presenti nel sangue (monociti e neutrofili) e proteine plasmatiche di arrivare nel sito infiammato. Al livello sistemico queste citochine inducono un innalzamento della temperatura corporea (febbre) e la produzione di proteine di fase acuta da parte del fegato. Tuttavia nei casi più gravi possono portare alla formazione di trombi e al collasso multiorgano.

Citochine anti-infiammatorie

Tra le citochine anti-infiammatorie più importanti troviamo l’interleuchina 10 (IL-10) ed il Transforming Growth Factor β (TGF-β). Entrambe queste citochine lavorano per “spengere” la risposta infiammatoria, inibendo la produzione delle citochine pro-infiammatorie, delle chemochine, dei mediatori lipidici ed attivando invece i fibroblasti che avvieranno il processo di riparazione del tessuto.

Le chemochine

Il nome chemochine deriva dall’unione delle radici delle parole “chemotassi” e “citochine” e nell’uomo ne sono state identificate finora circa 50, tutte strutturalmente simili, in quanto costituite da polipeptidi di 8-10 kD contenenti 2 ponti disolfuro. Le chemochine possono essere classificate in quattro sottofamiglie sulla base del numero e della posizione dei residui di cisteina N-terminali responsabili dei ponti disolfuro.

  1. Le chemochine CC in cui i primi due residui di cisteina sono adiacenti;
  2. Le chemochine CXC in cui i residui di cisteina sono separati da un aminoacido;
  3. Un numero limitato di chemochine ha un solo residuo di cisteina (famiglia C);
  4. Alcune chemochine possiedono i due residui di cisteina separati da 3 aminoacidi (famiglia CX3C).

La funzione principale delle chemochine è quella di indurre il processo di chemotassi, ovvero il movimento delle cellule verso un gradiente sempre maggiore dell’agente chemotattico, nelle cellule con cui entrano in contatto. Un’altra importante funzione è quella di aumentare l’affinità delle integrine e l’adesione salda dei leucociti, che è una fase critica nel processo di extravasazione e reclutamento tissutale. Inoltre sono coinvolte nello sviluppo e mantenimento degli organi linfoidi.

Questi piccoli polipeptidi sono prodotti, oltre che dai leucociti, anche dalle cellule endoteliali e dai fibroblasti in seguito al riconoscimento di microrganismi. Alcuni esempi sono la chemochina CXCL8, prodotta dai macrofagi, che recluta i neutrofili dal sangue al tessuto infiammato; CCL18 che regola l’homing dei linfociti e delle cellule dendriticheCXCL13 che media la migrazione dei linfociti B e linfociti T helper follicolari nei follicoli.

Recettori per le chemochine

I recettori per le chemochine appartengono alla superfamiglia dei recettori GCPR (G-Protein-Coupled Receptors) a 7 domini transmembrana associati alle proteine che legano il guanosintrifosfato (GTP-binding protein) note anche come proteine G. Questi recettori trasducono il segnale attraverso le proteine G eterotrimeriche a loro associate. Le proteine G stimolano cambiamenti nell’organizzazione del citoscheletro e inducono la polimerizzazione dei filamenti di actina e miosina, un fenomeno che è funzionale all’aumento della motilità cellulare.

I recettori sono espressi in combinazioni diverse nelle varie sottopopolazioni leucocitarie, determinando un profilo di migrazione unico per i vari leucociti e spesso un singolo recettore può legare più tipi di chemochine (ruolo ridondante). Sono stati finora identificati per ora 10 diversi recettori per le chemochine CC (CCR1CCR10), 6 per le chemochine CXC (CXCR1CXCR6) e 1 per le chemochine CX3C (CX3CR1).

I mediatori lipidici

I prodotti derivati dal metabolismo dell’acido arachidonico (AA) ovvero i mediatori lipidici, influiscono su vari processi biologici e sono chiamati anche eicosanoidi (in quanto derivanti da acidi grassi a 20 atomi di carbonio). La loro sintesi è aumentata nei siti della risposta infiammatoria e vengono prodotti principalmente dai macrofagi, dai mastociti, dalle cellule endoteliali e dalle piastrine ed agiscono localmente.

L’AA è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio (con 4 doppi legami) derivato principalmente dall’acido linoleico introdotto con la dieta e presente nell’organismo nella sua forma esterificata come componente dei fosfolipidi di membrana cellulare. L’AA è prodotto dall’enzima fosfolipasi A2, attivata da stimoli meccanici, chimici, fisici o mediatori dell’infiammazione. Una volta prodotto può andare verso la sintesi delle prostaglandine e trombossani mediata dall’enzima ciclossigenasi, oppure può essere utilizzato dalla lipossigenasi per produrre i leucotrieni e le lipossine.

Prostaglandine e Trombossani

I prodotti della via della ciclossigenasi includono le prostaglandine ed i trombossani, ciascun prodotto deriva dall’azione di uno specifico enzima su un intermedio di reazione. Alcuni di tali enzimi hanno una distribuzione tissutale ristretta. Ad esempio l’enzima trombossano sintasi è contenuto nelle piastrine, e questo fa di loro le maggiori produttrici di questo mediatore; mentre le cellule endoteliali possiedono l’enzima prostaciclina sintasi responsabile della formazione della prostaciclina.

Il ruoli di questi due mediatori sono antagonisti: le prostaglandine aumentano la permeabilità vascolare, causano una vasodilatazione locale ed inibiscono l’aggregazione piastrinica; mentre i trombossani causano vasocostrizione locale e promuovono l’aggregazione piastrinica.

Leucotrieni e Lipossine

I prodotti della via della lipossigenasi includono i leucotrieni e le lipossine. Nello specifico i leucotrieni sono prodotti dalla 5-lipossigenasi mentre le lipossine sono prodotte dalla 12-lipossigenasi. I loro ruoli sono antagonisti, i leucotrieni inducono broncocostrizione, aumentata permeabilità vascolare ed in alcuni casi favoriscono la chemotassi dei neutrofili. Le lipossine, invece, inibiscono la chemotassi e l’adesione dei neutrofili all’endotelio. I leucotrieni sono prodotti soprattutto dai mastociti durante le reazioni allergiche.

Farmaci che bloccano la produzione dei mediatori lipidici

I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), quali l’acido acetilsalicilico e ibuprofene, inibiscono l’attività della ciclossigenasi bloccando in tal modo la sintesi di tutte le prostaglandine trombossani. La ciclossigenasi è presente in due forme COX-1 COX-2. La forma COX-1 è prodotta in risposta a stimoli infiammatori ed è anche espressa costitutivamente in molti tessuti nei quali la produzione delle prostaglandine ha un ruolo omeostatico.

Al contrario, la COX-2 è indotta dagli stimoli infiammatori ma è assente in gran parte dei tessuti normali. Pertanto sono stati sviluppati farmaci inibitori solamente di questa forma in modo da inibire l’infiammazione nociva. I glucorticoidi (farmaci steroidei) sono potenti agenti anti-infiammatori che agiscono inibendo l’attività della fosfolipasi A2 e quindi il rilascio di AA dai lipidi di membrana.

Figura 1: Metabolismo dell’acido arachidonico.

 

Fonti

  • Abul K. Abbas, ottava edizione, Immunologia cellulare e molecolare, edra
  • Robbins, nona edizione, Fondamenti di Patologia e di Fisiopatologia, edra
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