Bcl-2: geni, proteine e apoptosi

Bcl-2 è la famiglia di geni per eccellenza che garantisce la sopravvivenza cellulare, se tali geni sono espressi in grandi quantità la cellula sopravvive. Dove si colloca Bcl-2 nei meccanismi di signaling? Bcl-2 e Bcl-X contrastano l’azione delle molecole pro-apoptotiche della famiglia BAX e BH3-only: quindi BAX è pro-apoptotico, mentre Bcl-2 è antiapoptotico.

La famiglia di geni Bcl-2 nei mammiferi è un gruppo che codifica per circa 20 proteine. È composta da 3 sottofamiglie:

  • Bcl-2: è un oncogene (gene o famiglia di geni che indirizzano la cellula verso un fenotipo neoplastico), ha azione anti-apoptotica
  • Bax: azione pro-apoptotica
  • BH3-only: azione pro-apoptotica se è in presenza di Bax

Si tratta, inoltre, di proteine altamente conservate durante l’evoluzione (sono presenti anche in specie molto più primitive come la Drosophila). Il primo studio su questa famiglia risale a quando è stato trovato traslocato nel linfoma follicolare delle cellule B. In particolare, è stato trovato traslocato sotto l’influsso dell’enhancer delle catene pesanti delle immunoglobuline, quindi Bcl-2 era overespresso (al posto delle catene pesanti delle Ig) e le cellule B erano dunque resistenti all’apoptosi.

L’overespressione di Bcl-2 si ritrova:

  • 80% di linfomi delle cellule B
  • 30-60% carcinomi della prostata
  • 70% carcinomi della mammella
  • 90% carcinomi del colon retto

Dai dati riportati capiamo che l’alterazione di Bcl-2 è molto frequente nei tumori in cui, per l’appunto, vi è una sua overespressione. È il primo oncogene che promuove la sopravvivenza cellulare invece che stimolare la proliferazione.

La famiglia di Bcl-2

Bcl-2Di questa immagine è importante ricordarsi che:

  • Antiapoptotic:
    • Famiglia Bcl, ruolo anti-apoptotico
    • sono tutti caratterizzati da particolari domini:
      • BH1
      • BH2
      • BH3
      • BH4 (non sempre presente)
      • TM: dominio transmembrana
  • Proapoptotic: famiglie con funzioni proapoptotiche:
    • BAX
    • BH3-only:
      • il nome deriva dal fatto che hanno solo il dominio BH3 in comune con la famiglia Bcl-2
      • sono espresse in maniera tessuto specifica
      • sono sensori specifici e possono attivare la via intrinseca dell’apoptosi
      • L’attivazione dell’apoptosi può essere: Trascrizionale: nel caso di Puma, Noxa, Hrk → attivate da p53; Posttraduzionale: è il caso di Bad (attivata per fosforilazione), Bid (attivata dopo clivaggio), Bim-Bmf-Bad (attivate da legame con altre proteine)
      • Alcune delle BH3-only (proapoptotiche, Bim e Puma) possono legarsi in modo promiscuo a Bcl2 (antiapoptotiche) annullando reciprocamente l’effetto.
      • Alcune delle BH3-only possono legarsi in modo selettivo a Bcl2 (antiapoptotiche) annullando reciprocamente l’effetto.

Fonte: Robbins e Cotran. Le basi patologiche delle malattie. Patologia generale.

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