L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide è uno dei 3 assi del sistema neuroendocrino. Parliamo di asse perché questi 3 organi producono ormoni che agiscono in maniera sequenziale gli uni sugli altri. Il suo ruolo è quello di modulare il rilascio degli ormoni tiroidei in risposta agli stimoli dell’organismo e dell’ambiente esterno raccolti dal sistema nervoso centrale nell’ipotalamo. L’importanza di una fine regolazione delle concentrazioni degli ormoni tiroidei è data dal loro ruolo centrale per la crescita e lo sviluppo dell’organismo, per la regolazione del metabolismo e della termogenesi.
Come funziona l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide?
L’ipotalamo produce l’ormone di rilascio della tireotropina (TRH), il quale determina il rilascio da parte dell’ipofisi dell’ormone tireostimolante (TSH) che a sua volta stimola la produzione ed il rilascio degli ormoni tiroidei. La tiroide produce 2 principali ormoni: triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), entrambi coinvolti nel metabolismo cellulare. A loro volta i livelli di T3 e T4 influenzano il rilascio di TRH e TSH tramite meccanismi di feedback negativo.
Ipotalamo e TRH
Il TRH è un peptide composto da 3 amminoacidi: acido piroglutammico, istidina e prolina.
Esso è prodotto in diverse regioni dell’ipotalamo ma sono i neuroni localizzati nel nucleo paraventricolare che sono responsabili del controllo dell’asse. Essi rilasciano il TRH a livello dell’eminenza mediana, da dove raggiunge l’ipofisi direttamente tramite il sistema portale ipofisario.
Giunto all’ipofisi, il TRH si lega al suo specifico recettore sulla membrana delle cellule tireotrope, attivando il sistema della fosfolipasi C.
I principali effetti del TRH sono:
- aumentare la produzione ed il rilascio di TSH
- stimolare la mitosi delle cellule tireotrope con un’azione trofica.
Regolazione del rilascio del TRH
La produzione di TRH, e di conseguenza l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, sono regolati da un complesso sistema di segnali neuronali e ormonali per poter adattare la produzione degli ormoni tiroidei ai cambiamenti esterni.
Inoltre, gli stessi ormoni tiroidei agiscono sulla produzione di TRH con un feedback negativo.
Visto il ruolo di questo asse nel controllo del metabolismo e della termogenesi dell’organismo, stimoli legati alla temperatura o allo stato nutritivo dell’animale svolgono un’azione chiave per regolare la produzione di TRH.
Per esempio: uno degli stimoli più noti per indurre la produzione di TRH da parte dell’ipotalamo è quello di esporre un animale al freddo. Oppure, diversi stimoli emotivi possono influenzare la produzione di TRH e TSH: uno stato di ansietà, che comporta un aumento dello stato metabolico e della temperatura corporea dell’organismo, ha un effetto inibitorio sul rilascio degli ormoni tiroidei.
Ipofisi e TSH
Le cellule tireotrope dell’ipofisi producono il TSH o tireotropina. Questa è una glicoproteina tra i 28 ed i 30 KDa composta da 2 subunità legate tra loro tramite legami non-covalenti.
Il TSH è indispensabile per la funzionalità, crescita e differenziamento delle cellule della tiroide. Negli esseri umani il TSH è prodotto ogni 1 o 2 ore tramire impulsi di bassa ampiezza.
Il TSH stimola tutti gli step necessari per la produzione degli ormoni tiroidei:
- Aumenta la proteolisi della tireoglobulina immagazzinata nei follicoli liberando T3 e T4
- Stimola l’assorbimento di iodio tramite l’attività della pompa sodio-iodio
- Aumenta la ionizzazione della tirosina
- Stimola la proliferazione ed il differenziamento dei tireociti
Come nel caso del TRH, anche la sintesi ed il rilascio del TSH sono negativamente regolati dai livelli degli ormoni tiroidei.
Tiroide
La tiroide è la più grande ghiandola endocrina del nostro organismo. Essa è situata nel collo, al di sotto della laringe, anteriormente alla trachea. Ha una forma caratteristica, che potremmo definire a farfalla, con 2 lobi, situati ai due lati della trachea, collegati da un istmo.
La tiroide è composta da un numero elevato di follicoli dal diametro di 100-300 micron, pieni di un materiale amorfo detto colloide. I follicoli sono rivestiti da cellule epiteliali cuboidali, dette tireociti la cui membrana basale è rivolta verso i vasi sanguigni e quella apicale verso l’interno dei follicoli (Fig.1).
Gli ormoni tiroidei sono immagazzinati nei follicoli in quantità sufficienti per coprire il fabbisogno normale dell’organismo fino a 3 mesi.
La tiroide presenta anche delle cellule dette parafollicolari, o cellule C, che producono un terzo ormone, la calcitonina, implicata nell’omeostasi del calcio. Queste cellule si trovano sia intorno ai follicoli, senza accedere al lume, che nello stroma reticolare della tiroide.
Sintesi degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei fanno parte della categoria di ormoni derivati dagli amminoacidi; nello specifico, gli elementi necessari per la loro produzione sono: l’amminoacido tirosina e lo iodio. Per poter produrre le quantità necessarie di T3 e T4 una persona deve ingerire 1 mg di iodio alla settimana sotto forma di ioduri. Per evitare carenze di iodio il sale da cucina è normalmente iodato con circa 1 parte di ioduro di sodio ogni 100.000 parti di cloruro di sodio. Poichè la sintesi degli ormoni tiroidei ha inizio nei follicoli è indispensabile che i primi step del processo comportino il rilascio degli ioni ioduro e dei residui di tirosina necessari in quest’area.
Assorbimento dello iodio
Il primo passaggio è l’assorbimento dello iodio da parte dei tireociti. Nonostante le concentrazioni di iodio nel plasma siano piuttosto basse nei mammiferi, le cellule della tiroide hanno un sistema di trasporto unico. Questo è una speciale pompa in simporto sodio-iodio situata sulla membrana basale dei tireociti, che permette loro di assorbire efficientemente lo iodio (sottoforma di ioduro). L’energia necessaria al trasporto dello iodio contro gradiente viene dall’attività della pompa sodio-potassio che, espellendo sodio all’esterno della cellula, crea un gradiente che ne facilita l’ingresso. Il TSH agisce sulla pompa sodio-iodio incrementando l’accumulo di ioduro nei tireociti.
Espulsione ioni ioduro
Al livello della membrana apicale invece gli ioni ioduro vengono espulsi dalla cellula tramite una proteina di trasporto transmembrana, la pendrina, che scambia ioni cloro e ioni ioduro. Una mutazione del gene della pendrina porta allo sviluppo di una malattia che prende il nome di sindrome di Pendred. L’azione della pendrina trasporta lo iodio all’esterno della cellula, nel follicolo, dove queste cellule secernono anche tireoglobulina, una glicoproteina che contiene circa 100 residui di tirosina.
Ossidazione ioni ioduro
Lo step succesivo è l’ossidazione degli ioni ioduro a iodio tramite l’azione dell’enzima tiroide perossidasi, localizzata sulla membrana apicale dei tireociti. La forma ossidata può infatti legarsi direttamente e rapidamente coi residui di tirosina presenti nella tireoglobulina costituendo così i precursori degli ormoni tiroidei. Poiché i residui di tirosina possono essere iodati solo in posizione 3 e 5 si potranno formare 2 tipi di precursosi: la monoiodotirosina (MIT), se viene iodato un solo residuo, e la diiodotirosina (DIT), se lo sono entrambi.
Produzione di T3 eT4
Quando il TSH agisce sui suoi recettori, questi precursori vengono riassorbiti dai tireociti per endocitosi. Nelle vescicole endocitarie queste molecole si associano tra di loro: una molecola di T4 si forma quando 2 molecole di DIT si combinano tra di loro, T3 quando una molecola di DIT si combina con una molecola di MIT. In seguito alla fusione delle vescicole endocitarie con i lisosomi della cellula, le molecole di T3 e T4 vengono rilasciate tramite proteolisi. Durante questo processo, molecole di DIT e MIT residue vengono deionidate dalla flavoproteina iodotirosina deiodinasi, il cui compito è di riciclare gli ioni ioduro per riutilizzarli.
Trasporto e immagazzinamento degli ormoni tiroidei
Gli ormoni T3 e T4 vengono rilasciati attraverso la membrana basale dei tireociti, nei capillari circostanti. L’ormone T3 è circa 4 volte più potente del T4 ma è presente nel sangue in quatità nettamente inferiori (7% circa del totale) e viene eliminato più rapidamente.
Una volta entrati nel sangue il 99% degli ormoni tiroidei si combina con diverse proteine plasmatiche, principalmente con la globulina legante la tiroxina (o TBG, Thyroxine-binding globulin). Questi ormoni sono infatti idrofobici e se non fosse per questo legame non verrebbero distribuiti omogeneamente nella circolazione. Inoltre, l’alta affinità delle proteine plasmatiche per questi ormoni ne rallenta l’eliminazione e ne prolunga quindi l’emivita in circolo.
Una volta raggiunti i tessuti target questi ormoni vengono internalizzati dalle cellule del tessuto. Essendo ormoni di origine amminoacidica, per poter attraversare la membrana essi hanno bisogno di proteine di trasporto specifiche. Una volta internalizzati legano proteine intracellulari e vengono quindi nuovamente immagazzinati per essere utilizzati su periodi di lunga durata. Prima di poter essere utilizzati gli ormoni tiroidei subiscono diverse reazioni enzimatiche che hanno effetti diversi sull’azione ormonale. La reazione più importante è quella di deionizzazione della tiroxina da parte delle deiodinasi. In base alla regione in cui lo ione iodio viene eliminato, il prodotto ottenuto potrà essere la forma biologicamente attiva T3 oppure una forma inattiva.
Questi pathway di attivazione o inattivazione giocano un ruolo importante nel bilanciare la concentrazione e quindi l’attività degli ormoni tiroidei. Prima che l’attività della tiroxina cominci vi è dunque un lungo periodo di latenza. Una volta iniziata, la sua attività raggiunge il suo massimo in circa 10 giorni. L’attività della T3 invece, la quale si trova in una forma già attiva, è di circa 4 volte più rapida.
Funzioni degli ormoni tiroidei
L’effetto generale degli ormoni tiroidei è quello di attivare la trascrizione di numerosi geni per aumentare l’attività metabolica della maggior parte dei tessuti, accelerare l’utilizzo di cibo per la produzione di energia e di conseguenza la crescita.
I recettori per questi ormoni si trovano infatti nel nucleo, direttamente legati al DNA, in corrispondenza di specifiche regioni denominate nuclear response elements (NRE). Una volta legati dall’ormone essi si attivano e reclutano diversi co-attivatori dando inizio al processo di trascrizione. Essi hanno anche degli effetti non genomici indipendenti.
In generale gli ormoni tiroidei:
- Aumentano il numero e l’attività dei mitocondri;
- Aumentano il trasporto attivo di ioni attraverso la membrana cellulare;
- Stimolano il metabolismo dei carboidrati;
- Stimolano il metabolismo degli acidi grassi;
- Diminuiscono la concentrazione di colesterolo e trigliceridi nel sangue;
- Aumentano l’utilizzo di vitamine, in quanto aumentano le quantità ed attività di diversi enzimi, di cui le vitamine rappresentano parti essenziali;
- Diminuiscono il peso corporeo;
- Aumentano il flusso sanguigno. L’aumentato metabolismo infatti aumenta il consumo di ossigeno e la produzione di anidride carbonica nei tessuti comportando vasodilatazione e di conseguenza aumento del flusso sanguigno nonché del ritmo cardiaco;
- Per gli stessi motivi aumentano pure la respirazione;
- Aumentano la motilità gastrointestinale;
- Hanno effetti eccitatori sul sistema nervoso centrale;
- Promuovono la crescita e lo sviluppo del cervello durante lo sviluppo fetale e nei primi anni di vita.
Per via del loro effetto ad ampio spettro, sia situazioni di ipotiroidismo che di ipertiroidismo, quindi una carenza o un eccesso nella produzione degli ormoni tiroidei, comportano effetti estremamente gravi sull’intero organismo.
Ipertiroidismo
La forma più comune di ipertiroidismo è la malattia di Graves. Questa è una malattia autoimmune che comporta la formazione di anticorpi, noti come immunoglobuline stimolanti la tiroide (TSI), i quali si legano ai recettori per l’ormone TSH, attivandoli costantemente. Questo determina una costante produzione di TSH (anche in assenza di TRH) e quindi un’eccesso di T3 e T4.
In alcuni casi l’ipertiroidismo può essere dovuto alla presenza di adenomi localizzati, tumori che si sviluppano nel tessuto della tiroide e che secernono grandi quantità di ormoni tiroidei.
Nella maggior parte dei casi di ipertiroidismo la tiroide risulta essere da 2 a 3 volte le sue dimensioni normali con un tremendo effetto di iperplasia sulle sue cellule. Le persone affette da ipertiroidismo hanno spesso la sensazione di essere sempre stanchi in quanto la muscolatura ed il sistema nervoso centrale risultano costantemente overstimolati. Questi individui sono inoltre spesso caratterizzati da una certa protrusione dei bulbi oculari, una condizione che prende il nome di esoftalmo. Essa è causata dal gonfiore edematoso dei tessuti retrorbitali e da una overproliferazione dei fibroblasti retro-orbitali. Il trattamento più diretto per l’ipertiroidismo è la rimozione chirurgica della maggior parte della tiroide ma può essere tenuto sotto controllo anche con farmaci anti-tiroidei.
Ipotiroidismo
Anche l’ipotiroidismo è spesso causato da malattie autoimmuni. L’esempio più noto è la tiroidite di Hashimoto. In questo caso gli anticorpi si sviluppano contro le cellule tiroidee stesse, causando infiammazione e degenerazione della tiroide fino a causare uno stato di ipotiroidismo.
Un altro caso è quello del cretinismo. Questo stato può essere causato o da un’assenza congenita della tiroide (cretinismo congenito) oppure dall’impossibilità della tiroide di produrre ormoni tiroidei a causa di mancanza di iodio nella dieta (cretinismo endemico). Esso è caratterizzato da mancato sviluppo e da ritardo mentale.
Gli ormoni tiroidei sono importanti anche per il normale funzionamento del sistema riproduttore, anche se non se ne conosce l’esatta azione sulle gonadi. Uno stato di ipotiroidismo è ad esempio associato con una diminuzione della libido. Nei casi di ipotiroidismo i livelli degli ormoni tiroidei possono essere controllati tramite l’assunzione quotidiana di pillole di tiroxina ma è sempre difficile per i pazienti riuscire ad adattare perfettamente il dosaggio.
Referenze
- Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes
- Mondal S, Raja K, Schweizer U, and Mugesh G (2016) Chemistry and Biology in the Biosynthesis and Action of Thyroid Hormones. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7606 – 7630
- Ortiga-Carvalho TM, Chiamolera MI, Pazos-Moura CC, Wondisford FE (2016) Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis. Comprehensive Physiology, Volume 6
- Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier
