Uno dei 3 assi fondamentali del sistema neuroendocrino è l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Esso consiste in una cascata di ormoni che si attiva in risposta allo stress. Questa cascata include: il fattore di rilascio per la corticotropina (CRH), prodotto dall’ipotalamo, il quale induce il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo o corticotropina (ACTH) da parte dell’adenoipofisi. L’ACTH a sua volta agisce sulle ghiandole surrenali stimolando la produzione di corticosteroidi.
L’attivazione di questo asse in risposta a condizioni ritenute avverse e/o nocive, ha come obiettivo quello di aiutare l’organismo a reagire. L’azione più importante dell’asse è di facilitare la reazione di “attacco o fuga“. A questo scopo i corticosteroidi agiscono sul metabolismo per aumentare l’energia disponibile sia aumentando le quantità di glucosio utilizzabili sia sopprimendo processi che consumano energia, come il sistema immunitario.
È importante sottolineare che oltre a regolare il metabolismo energetico dell’organismo, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è indispensabile per il mantenimento della salute fisica e mentale dell’individuo.
Ipotalamo e CRH
Il CRH è un peptide di 41 amminoacidi prodotto da diverse popolazioni neuronali dell’ipotalamo. Tra queste, sono i neuroni parvocellulari del nucleo paraventricolare ad essere implicati nel controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Essi rilasciano il CRH nell’eminenza mediana e da qui esso raggiunge l’adenoipofisi tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Il CRH è prodotto costitutivamente in piccole quantità per mantenere costante la produzione degli ormoni a valle dell’asse.
Ipofisi e ACTH
Le cellule corticotrope, le quali producono ACTH a partire dal gene POMC, rappresentano il 5-20% delle cellule dell’ipofisi. L’ACTH è sintetizzato come pre-pro-opiomelanocortina, un pre-proormone che viene tagliato per ottenere la pro-opiomelanocortina (POMC).
Quest’ultima a sua volta subisce diverse modifiche post-traduzionali prima di essere scissa in diversi frammenti polipeptidici con varie funzioni fisiologiche, tra cui l’ACTH stesso. L’azione dell’ACTH sulle ghiandole surrenali è necessaria per la produzione basale dei corticosteroidi nonchè per la loro produzione in risposta a stimoli di varia natura.
L’emivita dell’ACTH nel sangue va dai 10 ai 30 minuti, questa sua proprietà permette che le sue concentrazioni possano rapidamente adattarsi al variare delle concentrazioni dei corticosteroidi.
Regolazione del rilascio di ACTH
Il rilascio di ACTH dipende da stimoli a breve termine (come un dolore acuto) o a lungo termine (come un’infiammazione). Qualsiasi tipo di stress che sia fisico o mentale porta ad un aumento della secrezione di questo ormone nel giro di pochi minuti. Si pensa che ciò dipenda da stimoli ricevuti dall’ipotalamo da parte di altre regioni del sistema nervoso.
I corticosteroidi hanno un feedback negativo sia sull’ipofisi che sull’ipotalamo che comporta la diminuzione della produzione di ACTH all’aumentare della loro concentrazione.
Ghiandole surrenali
Le ghiandole surrenali si trovano sui poli superiori dei reni e sono composte da 2 componenti principali: una zona corticale, esterna ed una zona midollare, interna.
- La midollare del surrene rappresenta il 20% della ghiandola e produce catecolamine: epinefrina (cioè adrenalina) e norepinefrina, in risposta agli stimoli del sistema nervoso simpatico.
- La corticale del surrene, produce una categoria di ormoni molto diversa: i corticosteroidi, tutti ormoni steroidei. I corticosteroidi prodotti dalla corticale sono i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi, ai quali si aggiungono piccole quantità di ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni surrenali).
La corticale del surrene
La corticale del surrene è composta da 3 strati; procedendo dall’esterno verso l’interno troviamo:
- Zona glomerulare: composta da un sottile strato di tessuto ghiandolare disposto in cordoni cellulari avvolti a formare dei glomeruli. Queste sono le sole cellule in grado di produrre mineralcorticoidi.
- Zona fascicolata: costituisce circa l’80% del volume della corticale. Qui le cellule sono disposte in colonne radiali. Questa zona produce glucocorticoidi e piccole quantità di androgeni ed estrogeni surrenali.
- Zona reticolare: la zona più interna, a diretto contatto con la midollare. Questa regione è composta da piccole cellule raccolte in cluster irregolari e separate da tessuto connettivale e capillari. Qui vengono prodotti principalmente androgeni surrenali nonché piccole quantità di estrogeni e di glucocorticoidi.
Sintesi dei corticosteroidi
I corticosteroidi, in quanto ormoni steroidei, vengono sintetizzati a partire dal colesterolo tramite un processo multienzimatico chiamato steroidogenesi. Il colesterolo proviene dal plasma, esso lega recettori specifici sulle cellule adrenocorticali per essere internalizzato e trasportato nei mitocondri, dove avvengono i passaggi della steroidogenesi.
Mineralcorticoidi e glucocorticoidi condividono i primi step del pathway di biosintesi fino alla tappa finale che è mediata dall’aldosterone sintasi nel primo caso o dalla 11β-idrossilasi nel secondo. Circa il 95% dei glucocorticoidi nel plasma è legato a proteine plasmatiche che ne rallentano il processo di eliminazione; per questo motivo la loro emivita è di circa 60-90 minuti. Al contrario, l’emivita dei mineralcorticoidi è di circa 20 minuti in quanto solo un 60% lega proteine plasmatiche. I corticosteroidi sono generalmente eliminati dal fegato.
Mineralcorticoidi – L’aldosterone
Negli esseri umani circa il 90% delle funzioni dei mineralcorticoidi sono esercitate dall’aldosterone. Lo scopo principale dei mineralcorticoidi è quello di regolare l’equilibrio idro-salino dell’organismo influenzando le concentrazioni di elettroliti dei fluidi extracellulari, specialmente sodio e potassio.
Per comprendere la funzione dell’aldosterone è importante ricordare che l’acqua segue il sodio. Questo significa che un riassorbimento di sodio implica un riassorbimento di acqua da parte dell’organismo. Per questo motivo, l’azione di questo ormone controlla la volemia, cioè il volume del sangue, e di conseguenza la pressione sanguigna.
Per via della lipofilicità degli ormoni steroidei, l’aldosterone attraversa la membrana delle cellule target liberamente. Nel citoplasma di queste cellule esso si lega ad uno specifico complesso proteico che costituisce il recettore per i mineralcorticoidi e che diffonde nel nucleo dove induce la trascrizione di specifici geni coinvolti nel trasporto del sodio e del potassio.
Funzioni dell’aldosterone
L’aldosterone aumenta il riassorbimento del sodio e l’escrezione del potassio nelle cellule epiteliali dei tubuli renali. Agisce allo stesso modo sulle ghiandole sudoripare e salivari. L’azione sulle prime è importante in quanto permette di conservare i sali dell’organismo anche in ambienti caldi. L’aldosterone inoltre stimola il riassorbimento di sodio nell’intestino; quando questo non è sufficiente vi è scarso riassorbimento anche di altri ioni e di acqua causando diarrea ed ulteriore perdita di sali.
Un eccesso di aldosterone può causare un’eccessiva diminuzione dei livelli plasmatici di potassio che risulta in debolezza muscolare. Viceversa, quando il potassio eccede i livelli fisiologici si possono sviluppare tossicità cardiaca con debolezza della muscolatura del cuore e aritmia fino all’insufficienza cardiaca.
Regolazione dell’aldosterone
La produzione di aldosterone aumenta quando:
- Aumenta la concentrazione di ioni potassio nei fluidi extracellulari
- l’ACTH agisce sulle cellule glomerulari della corticale del surrene.
La secrezione di aldosterone invece diminuisce quando aumenta la concentrazione di ioni sodio nei fluidi extracellulari.
Glucocorticoidi – il cortisolo
Almeno il 95% dell’attività svolta dai glucocorticoidi dipende dall’azione di un solo ormone: il cortisolo. Il ruolo principale di questi ormoni è quello di regolare il metabolismo del glucosio ed in particolare essi stimolano la gluconeogenesi (cioè la formazione di nuovo glucosio) nel fegato. L’attività dei glucocorticoidi è mediata da un recettore intracellulare, anche in questo caso facente parte della famiglia dei recettori nucleari. Esso agirà come fattore di trascrizione quando attivato dal legame con il cortisolo.
Come accennato, l’importanza dell’azione del cortisolo è quella di poter utilizzare il glucosio neogenerato per la produzione immediata di energia necessaria alla reazione dell’organismo ad uno stimolo stressante.
Effetti sul metabolismo
Gli effetti del cortisolo sono tutti volti ad aumentare la quantità di materiale disponibile alla produzione di glucosio.
- Aumenta l’espressione degli enzimi necessari alla conversione degli amminoacidi in glucosio nelle cellule del fegato;
- mobilita gli amminoacidi dai tessuti extraepatici, in primis dai muscoli. In questo modo, aumenta la quantità di amminoacidi disponibili nel plasma che possono essere recuperati dal fegato per il processo di gluconeogenesi;
- diminuisce l’utilizzo di glucosio nelle cellule;
- riduce l’accumulo di proteine in tutte le cellule dell’organismo tranne nel fegato. Questo avviene sia perché diminuisce la sintesi delle proteine, sia perché ne aumenta il catabolismo;
- mobilita gli acidi grassi dal tessuto adiposo, aumentandone la concentrazione nel sangue e quindi la disponibilità per la produzione di energia.
Effetti anti infiammatori
Come detto precedentemente, il cortisolo permette all’organismo di avere più energia a disposizione anche inibendo quei processi che ne consumano parecchia. Una proprietà estremamente importante di questo ormone infatti, è la sua azione immunosoppressoria.
Poichè esso può temporaneamente inibire il sistema immunitario, viene spesso usato come antinfiammatorio. I suoi effetti antinfiammatori includono:
- diminuzione della permeabilità dei capillari, in questo modo la perdita di plasma nei tessuti è ridotta;
- diminuzione della mobilità dei globuli bianchi nella zona danneggiata e la fagocitosi delle cellule danneggiate;
- inibizione della maggior parte dei fattori che promuovono l’infiammazione;
- mobilitazione degli amminoacidi per riparare i tessuti danneggiati.
Regolazione del cortisolo
La produzione di cortisolo dipende quasi esclusivamente dall’attività dell’ACTH dell’adenoipofisi. Il cortisolo a sua volta ha un effetto di feedback negativo diretto sull’ipotalamo e sull’ipofisi, diminuendo la produzione rispettivamente di CRH ed ACTH.
Condizioni patologiche dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è il sistema centrale di risposta allo stress. Esso punta a ripristinare l’omeostasi dell’organismo in seguito ad uno stimolo nocivo sia fisico che psicologico. Questa attivazione deve essere acuta o quantomeno limitata nel tempo in quanto i suoi effetti sono principalmente:
- catabolici (comportano consumo di energia)
- anti-crescita (come detto l’energia viene utilizzata per la reazione allo stress)
- immunosoppressori (il sistema immunitario consuma troppa energia);
ergo, essi sarebbero dannosi se mantenuti troppo a lungo. Una regolazione inappropriata di questo sistema è stata associata ad un’ampia lista di patologie incluse malattie autoimmuni, ipertensione e depressione.
Iposurrenalismo: il morbo di Addinson
Il morbo di Addinson è causato da atrofia o danno della corticale del surrene e di conseguenza insufficiente produzione di corticosteroidi. Questo stato di atrofia è causato nell’80% dei casi da reazioni autoimmunitarie contro la corticale del surrene. Vi sono inoltre quei casi in cui questa insufficienza di corticosteroidi dipende da una mancata produzione di ACTH da parte dell’ipofisi (insufficienza surrenale secondaria). Le persone affette da questa malattia devono assumere piccole quantità di mineralcorticoidi e glucocorticoidi quotidianamente.
Carenza di mineralcorticoidi
La mancanza di aldosterone diminuisce il riassorbimento di sodio da parte dei tubuli renali. Questo implica che ioni sodio, ioni cloro ed acqua vengono dispersi in quantità eccessive nelle urine. Ciò comporta una diminuzione del fluido extracellulare, del volume plasmatico, della pressione sanguigna e della gittata cardiaca. Se non trattati i pazienti muoiono da 4 a 14 giorni dopo la cessazione totale di produzione di mineralcorticoidi.
Carenza di glucocorticoidi
L’assenza di cortisolo rende impossibile il controllo della glicemia in quanto i pazienti non possono produrre glucosio via gluconeogenesi. Inoltre, questa situazione reprime molteplici funzioni metaboliche dell’organismo poiché non vi è mobilitazione di proteine e acidi grassi e quindi carenza di energia a disposizione. Una carenza di glucocorticoidi inoltre rende i pazienti fisicamente deboli nonché estremamente suscettibili a qualsiasi situazione di stress e anche a lievi infezioni. Infine, poiché i glucocorticoidi sono indispensabili per la sopravvivenza delle cellule β del pancreas, la comorbilità primaria del morbo di Addinson è il diabete.
Pigmentazione anomala
Un’altra caratteristica degli individui affetti da morbo di Addinson è una forte pigmentazione delle mucose e della pelle. Questi depositi anomali di melanina sono di solito distribuiti in maniera non uniforme, a formare delle macchie, specialmente nelle zone dove la pelle è più sottile. Questo eccesso di melanina si può spiegare perché, quando il surrene non produce abbastanza corticosteroidi, l’ipofisi aumenta la produzione di ACTH. L’ACTH risulta estremamente simile all’ormone melanotropo (in quanto derivano entrambi dal POMC), il quale stimola la formazione di melanina nei melanociti.
Ipersurrenalismo: la sindrome di Cushing
L’eccessiva secrezione di corticosteroidi da parte della corticale del surrene causa una complessa cascata di effetti ormonali chiamata: sindrome di Cushing. La maggior parte dei sintomi di questa malattia dipendono dall’eccesso di cortisolo, anche se l’eccessiva produzione di androgeni gioca pure un ruolo importante.
Le possibili cause della sindrome di Cushing sono:
- Adenoma dell’ipofisi che secerne grandi quantità di ACTH, causando quindi un’iperplasia della corticale del surrene e un’eccessiva produzione di corticosteroidi
- Funzione anormale dell’ipotalamo che produce eccessive quantità di CRH
- Una produzione ectopica di ACTH da parte di tumori in altre zone del corpo
- Adenoma della corticale del surrene.
Sintomi
Una caratteristica di questa sindrome è la mobilitazione di grasso nella parte inferiore del corpo ed un’eccessivo deposito nella zona superiore. L’effetto degli androgeni causa acne e irsutismo. L’80% dei pazienti presenta ipertensione, dovuta all’effetto dei mineralcorticoidi in eccesso.
L’eccesso di cortisolo può comportare un aumento della glicemia fino al doppio rispetto ai valori normali. I suoi effetti sul catabolismo delle proteine, soprattutto a livello muscolare, causano una grave debolezza, mentre a livello del sistema linfoide causa immunosoppressione. Infine, la diminuzione del deposito di proteine nelle ossa può causare osteoporosi.
Referenze
- Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes
- Ramamoorthy S, Cidlowski JA (2016) Corticosteroids-Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016 February; 42(1): 15–31
- Romanov RA, Alpár A, Hökfelt T, Harkany T (2017) Molecular diversity of corticotropin-releasing hormone mRNA-containing neurons in the hypothalamus. Journal of Endocrinology 232, R161–R172
- Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier
