Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Il terzo asse del sistema neuroendocrino gestisce il sistema riproduttivo ed è l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Ciò significa che esso controlla il corretto sviluppo dei gameti, il rilascio degli ormoni gonadici, la gestazione nonché i comportamenti riproduttivi e parentali.

Come gli altri assi, anche in questo caso si ha una cascata di ormoni che agiscono gli uni sugli altri. Il fattore di rilascio delle gonatropine (GnRH) è prodotto da una classe specializzata di neuroni dell’ipotalamo e controlla il funzionamento dell’asse. Il GnRH stimola infatti la produzione di gonadotropine da parte dell’adenoipofisi, le quali agiranno sulle gonadi stimolando la gametogenesi e la produzione di ormoni gonadici: androgeni ed estrogeni.

La fine regolazione di questo asse è indispensabile per far sì che un individuo raggiunga con successo la pubertà e possa avere una prole. Poichè l’atto riproduttivo è estremamente dispendioso in termini energetici, l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è fortemente influenzato da stimoli che traducono lo stato metabolico dell’organismo.

Ipotalamo e GnRH

Il GnRH è un peptide costituito da 10 amminoacidi sintetizzato da una specifica classe di neuroni, definiti neuroni GnRH. Il numero di questi neuroni è estremamente piccolo e la loro distribuzione è piuttosto sparsa tra la zona preottica (specialmente per i roditori) e la zona tuberale (per esempio nei primati). Indipendentemente dalla loro posizione finale, tutti i neuroni GnRH nascono all’esterno del cervello, a livello del placode olfattivo, e migrano durante lo sviluppo embrionale. Alla nascita essi si trovano nella loro destinazione finale e la maggior parte di essi manderà i propri assoni all’eminenza mediana, dove il GnRH viene rilasciato per poter raggiungere l’ipofisi tramite il sistema portale che collega queste 2 strutture.

Il GnRH è rilasciato in maniera intermittente (in impulsi che durano da 5 a 25 minuti) ogni 1-3 ore. L’intensità dello stimolo da esso generato dipende dalla frequenza di questi impulsi e dalla quantità di GnRH rilasciato ad ogni impulso. Quando il GnRH è infuso in maniera continua anzichè ad impulsi distinti, perde la sua capacità di stimolare il rilascio di gonadotropine.

Pubertà

Negli anni dello sviluppo, fino all’età della pubertà, i neuroni a GnRH secernono quantità trascurabili di GnRH. Una delle ragioni è che, durante questo periodo, questi neuroni e i loro diversi partner cellulari vanno incontro ad un complesso processo di maturazione. Inoltre, durante l’infanzia tutti gli ormoni gonadici esercitano un forte effetto inibitorio sulla sintesi ipotalamica del GnRH. I motivi per i quali questo processo cambia all’esordio della pubertà e il GnRH sfonda l’inibizione infantile e inizia la vita sessuale adulta sono ancora oggi poco chiari.

Controllo

Segnali metabolici

Lo stato metabolico dell’organismo è critico per il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in quanto un deficit nutritivo potrebbe compromettere la gravidanza o l’allattamento. Allo stesso modo, un eccesso di grasso influenza negativamente la salute dell’individuo e della prole.

Per questo motivo i neuroni GnRH ricevono segnali dall’organismo che trasmettono loro informazioni sullo stato metabolico, come ad esempio la leptina, l’insulina e la grelina. ad esempio, la grelina è un fattore oressigenico prodotto dallo stomaco che indica un’insufficienza energetica (infatti fa aumentare l’appetito) e di conseguenza inibisce il rilascio di GnRH.

Ritmo circadiano

In alcuni animali il periodo dell’accoppiamento è limitato a specifici periodi dell’anno. Per questo motivo la produzione di GnRH, quindi l’attivazione del sistema, deve essere sincronizzato con l’alternarsi delle stagioni. In esperimenti effettuati su animali stagionali si è visto che questo meccanismo è dipendente della ghiandola pineale, la ghiandola che produce la melatonina e gestisce il ritmo circadiano (il ciclo sonno-veglia).

La fertilità stagionale è importante per questi animali in quanto assicura che i piccoli nascano durante il periodo primaverile/estivo, durante il quale la loro sopravvivenza è più probabile per via della maggiore disponibilità di nutrienti.

La ghiandola pineale controlla il rilascio di melatonina sulla base dalla quantità di luce che gli occhi ricevono. La melatonina è prodotta quando vi è meno luce, quindi di notte più che di giorno, in inverno più che in estate. Si è visto che durante l’inverno essa inibisce la produzione di gonadotropine e quindi la funzionalità delle gonadi.

Ipofisi e gonadotropine

Le gonadotropine sono 2 ormoni: l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolostimolante (FSH). Entrambi sono rilasciati dalle cellule gonadotrope dell’adenoipofisi ed entrambi sono delle glicoproteine.

• Negli uomini, l’LH stimola la secrezione di testosterone, mentre l’FSH stimola la spermatogenesi. 
• Nelle donne invece, l’LH stimola la produzione di estrogeni e l’ovulazione; l’FSH stimola la maturazione delle cellule germinali e la crescita dei follicoli nelle ovaie.

Regolazione

GnRH

Il rilascio di LH rispecchia gli impulsi di GnRH ed è quindi anch’esso ciclico. L’FSH invece risponde a modifiche delle concentrazioni di GnRH più estese nel tempo e quindi non segue il rilascio pulsatile.

Ormoni gonadici

Gli ormoni gonadici (testosterone o estrogeni) agiscono con un effetto di feedback negativo che diminuisce la produzione di gonadotropine. La maggior parte di questo effetto risulta da un’azione di questi ormoni sull’ipotalamo. Vi è tuttavia anche un caso in cui gli estrogeni hanno un feedback positivo sul sistema. Questo succede durante i 2 giorni precedenti l’ovulazione; quando il rilascio di LH aumenta notevolmente fino a raggiungere il picco che permette che avvenga l’ovulazione.

Allo stesso modo, la secrezione di FSH aumenta nell’uomo quando la produzione di sperma diminuisce e viceversa. Quest’ultimo effetto si pensa sia da addurre all’azione di un altro ormone, prodotto dai testicoli, chiamato inibina. Quest’ultimo agisce direttamente sulle cellule dell’adenoipofisi per inibire la produzione di FSH.

Gonadi maschili: i testicoli

I testicoli sono costituiti da una tonaca connettivale che avvolge un parenchima con fino a 9oo tubuli seminiferi arrotolati e dallo stroma. Lo stroma circonda i tubuli e contiene le cellule di Leydig, le quali producono gli ormoni gonadici. I tubuli sono rivestiti da uno strato di cellule germinali dalle quali hanno origine gli spermatozoi, cioè i gameti maschili, intervallate a cellule di sostegno chiamate cellule del Sertoli.

Gli spermatozoi immaturi attraversano i tubuli seminiferi fino a raggiungere i dotti efferenti e l’epididimo (Fig.1), un dotto di piccolo diametro e strettamente avvolto, dove avviene il processo di spermatogenesi, cioè lo sviluppo a spermatozoi maturi. Questi ultimi poi viaggiano attraverso i vasi deferenti e sono espulsi tramite l’uretra che si apre sull’ambiente esterno.

Ormoni gonadici maschili: gli androgeni

I testicoli producono diversi ormoni sessuali, i quali sono chiamati collettivamente, androgeni. Essi includono il testosterone, il diidrotestosterone e l’androstenedione e sono tutti degli ormoni steroidei. Il termine androgeni indica tutti quegli ormoni steroidei che presentano effetti mascolinizzanti, inclusi gli androgeni surrenali. In aggiunta agli androgeni, gli uomini producono anche piccole quantità di estrogeni in seguito alla conversione del testosterone in diversi tessuti quali il fegato o i testicoli stessi (nelle cellule del Sertoli).

Testosterone

Il testosterone è il più abbondante fra gli ormoni gonadici e viene prodotto dalle cellule del Leydig. In seguito al rilascio nel sangue il 97% circa del testosterone viene legato dall’albumina o dalla globulina legante gli ormoni sessuali e può rimanere in circolo fino a diverse ore. La maggior parte del testosterone che raggiunge i suoi tessuti target viene poi trasformato nella sua forma attiva che è il diidrotestosterone e che lega il recettore citoplasmatico specifico. A questo punto questo complesso migra nel nucleo delle cellule dove induce la trascrizione dei geni target.

In generale il ruolo del testosterone è quello di determinare lo sviluppo delle caratteristiche sessuali maschili. Allo stesso modo esso ha la capacità di attivare il metabolismo ed aumentare la massa ossea e muscolare. Esso viene prodotto a partire dallo stadio embrionale. In questa fase, grazie alla presenza del gene SRY (sex-determining region Y) sul cromosoma Y si ha il differenziamento delle cellule della cresta genitale in cellule che secernono testosterone, che poi daranno i testicoli. Durante lo sviluppo fetale, questa produzione di testosterone è indispensabile per la formazione degli organi genitali maschili e l’inibizione di quelli femminili.

Effetti del testosterone

Dopo la pubertà il testosterone comporta:

• la crescita dei testicoli e del pene
• la comparsa dei peli in diverse zone del corpo, incluso il viso
• riduzione della crescita dei capelli sulla testa
• la spermatogenesi
• ipertrofia della mucosa laringea e inspessimento del derma
• aumento della secrezione delle ghiandole sebacee di tutto il corpo
• lo sviluppo dei muscoli e la produzione di proteine
• aumenta la quantità di matrice ossea e comporta ritenzione di calcio
• aumento del metabolismo basale
• aumento del numero di globuli rossi nel sangue.

Gonadi femminili: le ovaie

Le gonadi femminili sono le ovaie, due organi localizzati ai lati dell’utero e ad esso collegati tramite le tube di falloppio. Nelle donne l’estremità inferiore dell’utero è collegato alla vagina, che si apre all’esterno con la vulva. Come nel caso dei testicoli, le ovaie svolgono il ruolo di produrre i gameti femminili, le uova, e gli ormoni sessuali femminili. La parte esterna delle ovaie è costituita dai follicoli oofori in vari stadi di maturazione e dallo stroma (Fig. 2).

All’interno di ogni follicolo si trova un ovocita primario circondato da diversi strati di cellule tra cui le cellule della granulosa. Queste ultime hanno il ruolo di produrre ormoni gonadici e di fornire supporto e nutrimento all’ovocita. La parte interna delle ovaie è la midollare ed è costituita da tessuto connettivo lasso.

Ormoni gonadici femminili

I due tipi di ormoni prodotti dalle ovaie sono: gli estrogeni e gli ormoni progestinici.
Il più importante fra gli estrogeni è senza dubbio l’estradiolo ed il più importante fra gli ormoni progestinici il progesterone.

Gli estrogeni promuovono proliferazione e crescita delle cellule implicate nello sviluppo dei caratteri sessuali femminili secondari. Gli ormoni progestinici sono necessari principalmente per preparare l’utero per la gravidanza ed il seno all’allattamento. Anch’essi sono ormoni steroidei, sintetizzati a partire dal colesterolo proveniente dal plasma. Essi viaggiano nel sangue associati all’albumina o a specifiche globuline. Questo legame non è molto forte così che questi ormoni sono rilasciati ai loro tessuti target nel giro di una trentina di minuti. Durante il processo di sintesi il progesterone o il testosterone vengono prodotti come prodotti iniziali e poi convertiti in estrogeni tramite l’azione dell’ormone aromatasi presente nelle cellule della granulosa.

Estrogeni

In una donna non incinta gli estrogeni sono prodotti in quantità significative solo dalle ovaie. Durante la gravidanza invece, grandi quantità di estrogeni sono prodotte dalla placenta.
Oltre all’estradiolo vengono prodotti anche l’estrone e l’estriolo, i quali hanno un’azione molto più debole. La produzione di estrogeni aumenta di più di 20 volte al raggiungimento della pubertà rispetto al periodo dell’infanzia. Questo è il momento in cui gli organi sessuali femminili crescono e maturano.

Gli estrogeni:

• modificano l’epitelio vaginale da cuboidale a stratificato, il quale è molto più resistente a traumi ed infezioni;
• determinano lo sviluppo del tessuto stromale del seno;
• causano depositi di grasso in diverse aree del corpo;
• aumentano il metabolismo in tutto l’organismo;
• stimolano la crescita delle ossa ma anche la fusione delle epifisi, infatti la crescita nelle ragazze si interrompe molto prima che nei ragazzi.

Ormoni progestinici

Nelle donne non incinte il progesterone è prodotto in quantità rilevanti solo durante la seconda parte del ciclo. Durante la gravidanza invece, grandi quantità di progesterone sono prodotte dalla placenta. Il ruolo principale del progesterone è di preparare l’endometrio, il tessuto che ricopre l’utero, per l’ipotetico impianto dell’uovo fertilizzato e quindi per la gravidanza. Inoltre il progesterone promuove lo sviluppo degli alveoli del seno, per prepararsi alla secrezione di latte.

Menopausa

La menopausa è il periodo nel quale la donna non va più incontro al ciclo mestruale e la produzione di ormoni gonadici diminuisce notevolmente. La causa è la fine degli ovociti disponibili nelle ovaie e quindi dei follicoli.

Il calo di estrogeni causa spesso cambiamenti fisiologici estremamente importanti nelle donne tra cui:

• vampate di calore, caratterizzate da estremo arrossamento della pelle
• irritabilità
• affaticamento
• rallentamento del metabolismo
• aumento del rischio di osteoporosi a causa della diminuzione della calcificazione delle ossa, nonchè dell’aumento dell’attività osteoclastica.

Per via di questi sintomi fino al 15% delle donne in menopausa necessita di una terapia a base di estrogeni. Nello scegliere di optare per questa terapia tuttavia, bisogna tenere conto dei suoi effetti collaterali, quali la possibilità di un aumentato rischio di malattie cardiovascolari.

Referenze

• Fisiologia. Molecole, cellule e sistemi, a cura di Egidio D’Angelo e Antonio Peres – Edi ermes.
• Herbison A. E. (2016) Control of puberty onset and fertility by gonadotropin-releasing hormone neurons. Nature Reviews Endocrinology 12(8), 452-466.
• Plant TM, Teleznik AJBT-K and NP, Fourth Edition, editors Knobil and Neill’s Physiology of reproduction. San Diego Academic Press.
• Textbook of Medical Physiology, thirteenth edition, Guyton and Hall – Elsevier.