Vaccini genetici: una strategia per annientare le cellule tumorali

Il DNA occupa da sempre un ruolo di primo piano nella ricerca biotecnologica. Ma solo da poco abbiamo iniziato raccogliere i primi benefici di un incontro fortunato, quello tra geni e vaccini. I vaccini a base di DNA o RNA potrebbero rivoluzionare il mondo delle terapie contro il cancro. In Italia, la collaborazione tra ENEA e Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” (IRE) ha prodotto vaccini genetici potenziati con sequenze di DNA vegetale contro il Papilloma Virus umano (HPV). Anche nel resto del mondo, vaccini personalizzati a base di RNA hanno ottenuto risultati promettenti contro il melanoma.

Dal DNA alle proteine…e viceversa

Il principio della vaccinazione è quello di introdurre nell’organismo una sostanza estranea resa innocua, senza causare la malattia. Le cellule immunitarie se ne “ricorderanno” rispondendo rapidamente a ogni successivo incontro. I vaccini tradizionali contengono l’intero agente patogeno morto o attenuato o più frequentemente una sua porzione, come una proteina o un peptide. Ma le proteine sono solo la “traduzione” di quanto è scritto nel DNA: perché non inserire nel vaccino direttamente i geni che codificano le proteine ​​di interesse?

Una cellula tumorale contiene mutazioni genetiche; le sequenze mutate, al pari di quelle originali, vengono trascritte nel nucleo e poi tradotte in proteine nel citoplasma. La cellula espone porzioni di proteina sulla propria membrana, in associazione con molecole che ne segnalano l’origine intracellulare. La presenza di proteine anomale rende la cellula “visibile” al sistema immunitario. In un colpo solo, gli vengono trasmesse due informazioni fondamentali: c’è una minaccia in corso ed è localizzata all’interno della cellula.

Tra le difese di cui dispone, il corpo si prepara dunque a mobilitare le più adeguate alla circostanza, i linfociti T CD8. Essi sono i responsabili della cosiddetta risposta citotossica, poiché rilasciano enzimi che distruggono le cellule maligne (Fig. 1). Lo stesso tipo di risposta entra in funzione ad esempio durante un’infezione, poiché anche il virus sintetizza le proprie proteine nel nucleo della cellula ospite.

Fig.1: linfociti T CD8 riconoscono le proteine “non-self” esposte sulla superficie di una cellula infetta per mezzo del loro recettore (TCR) e rilasciano enzimi litici che la distruggono

Pro e contro

Ecco perché usiamo i vaccini genetici. La somministrazione del DNA (o dell’RNA) nella cellula e la produzione in loco della proteina di interesse mima lo stesso processo che si innesca durante un’infezione virale o a seguito di una mutazione genetica in una cellula tumorale. Le proteine sintetizzate nella cellula seguono un percorso preciso per l’esposizione in membrana, segnalando al sistema immunitario la necessità di una risposta citotossica per eliminare le cellule infette o mutate. Con i tradizionali vaccini a proteine o peptidi non si ottengono i medesimi risultati poiché l’organismo li interpreta come una minaccia extracellulare. Il sistema immunitario viene comunque sollecitato, ma a scendere in campo sono cellule diverse e la risposta è in genere meno efficace.

I benefici non finiscono qui e comprendono anche la facilità di manipolazione e produzione su larga scala, i costi contenuti, la biocompatibilità e la bassa tossicità. Un singolo vaccino può contenere i geni che codificano per una o più proteine ed essere rapidamente modificato nel caso di agenti patogeni mutanti o per includere nuove caratteristiche.

L’unica vera limitazione dei vaccini genetici è la loro scarsa immunogenicità intrinseca. La maggior parte non riesce a stimolare risposte immunitarie significative negli esseri umani. Ma c’è un enorme margine di miglioramento, grazie alla sperimentazione di nuovi adiuvanti e diverse strategie di somministrazione o alla fusione con sequenze immunostimolanti.

Le applicazioni: dai vaccini “verdi” alle cure personalizzate

Tra le applicazioni dei vaccini genetici contro il cancro, ne segnaliamo una tutta italiana che nasce dalla collaborazione tra ENEA e IRE. Protagoniste a sorpresa sono le piante. I due istituti di ricerca hanno realizzato un vaccino costituito da un gene del virus HPV fuso con il gene di una proteina vegetale immuno-stimolante che ne aumenta il potenziale immunogenico. La tecnologia potrebbe essere estesa anche ai virus responsabili di malattie infettive come la SARS (Sindrome Acuta Respiratoria Grave), l’infezione da virus Zika, la malattia virale Chikungunya, l’influenza.

E poi c’è chi sta unendo il potenziale dei vaccini genetici con quello della medicina personalizzata. Alcuni pazienti con melanoma hanno beneficiato di vaccini a RNA contro mutazioni specifiche espresse dal loro tumore. Benché riguardino un piccolo numero di pazienti, i dati confermerebbero per ora l’efficacia del vaccino e la sua capacità di stimolare una forte risposta immunitaria. Ci insegnano anche che non esiste un vaccino universale, ma possiamo puntare a un approccio personalizzato individuando i punti deboli di ciascun tumore e progettando terapie ad hoc. La flessibilità dei vaccini genetici, che possono includere più o meno geni, in diverse combinazioni e fusi con una varietà di sequenze immunostimolanti, si presta particolarmente ad una medicina su misura dei pazienti.

Fonti:

  1. Ott P.A. et al. (2017) An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 547, 217-221. DOI: 10.1038/nature222991
  2. Sahin, U. et al. (2017) Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature 547, 222–226. DOI: 10.1038/nature23003
  3. Geoffrey Ling (2017). Genomic Vaccines Fight Disease in Ways Not Possible Before. Scientific American.
  4. http://www.enea.it/it/Stampa/news/salute-enea-con-istituto-regina-elena-per-vaccini-genetici-contro-tumori-e-malattie-infettive
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