La porfiria e la sua patogenesi

La porfiria è una patologia eterogenea caratterizzata da manifestazioni croniche come eritemi, edemi e vesciche in seguito all’esposizione ai raggi solari che, in casi estremi, possono sfociare in ferite. Comprende otto malattie rare ed ereditarie poco conosciute con una serie di sintomi e segni che la rendono difficile da diagnosticare.

I soggetti che ne sono affetti, spesso sin dall’età natale, ricevono di frequente una diagnosi di allergia al sole, ma la causa di questa reazione è dovuta a delle sostanze fotosensibili chiamate porfirine. Si tratta di una classe di composti chimici caratterizzati da uno scheletro eterociclico composto da quattro nuclei pirrolici uniti, nelle posizioni α, tramite ponti metilenici (=CH-). È proprio il loro alterato metabolismo che porta all’insorgenza della patologia.

Cosa sono le porfirine?

Le porfirine sono dei pigmenti rosso porpora e svolgono diversi ruoli in natura, tra cui quello di permettere alla clorofilla di svolgere la fotosintesi nelle piante e all’emoglobina di ossigenare i tessuti negli organismi animali.

Possono legare diversi metalli come zinco, rame, magnesio e in particolare il ferro costituendo, in questo caso, il gruppo eme, cofattore caratteristico delle emoproteine come l’emoglobina e la mioglobina. Il ferro presente nell’emoglobina è in grado di legare l’ossigeno a livello dei polmoni per rilasciarlo nei diversi distretti cellulari dell’organismo. La mioglobina, invece, rilascia le molecole di ossigeno preferenzialmente a livello del muscolo.

Le porfirine assorbono fortemente le radiazioni ultraviolette e sono altamente fotoattive, caratteristiche che le rendono in grado di provocare gravi alterazioni cutanee nelle zone esposte alla luce: ciò si manifesta sotto forma di eritemi, eruzioni vescicolo-bollose, edemi e, in casi estremi, necrosi e atrofia cutanea. Queste molecole, inoltre, risultano tossiche quando raggiungono alte concentrazioni nei tessuti provocando, di conseguenza, spasmi vascolari, disturbi gastroenterici e alterazioni a carico del sistema nervoso.

Biosintesi delle porfirine

Le porfirine vengono principalmente prodotte nel fegato e nel midollo osseo, a livello degli epatociti ed eritroblasti, rispettivamente. La loro biosintesi avviene in parte nel citoplasma e in parte nei mitocondri delle cellule. La prima tappa prevede la condensazione della glicina con il succinil-CoA in presenza dell’enzima δ-aminolevulinato sintetasi (ALA sintasi). Grazie a questa reazione si forma l’acido δ-aminolevulinico (dALA) che viene trasportato fuori dai mitocondri, nel citoplasma, dove due molecole di dALA si combinano per dare il porfobilinogeno (PBG) che contiene un anello pirrolico. Quattro molecole di PBG si combinano tramite deaminazione per dare l’idrossimetilbilano (HMB) che idrolizza con formazione dell’uroporfirinogeno III che, dopo successive modificazioni, dà luogo alla formazione della porfirina IX che si combina con il ferro per dare l’eme (figura 1).

Fig. 1: via biosintetica dell’eme ed enzimi coinvolti

Nell’uomo possono verificarsi “errori” metabolici lungo la catena di sintesi, che portano all’errata o eccessiva produzione di porfirine determinando, così, situazioni patologiche come la porfiria.

Esistono diversi tipi di questa patologia perché ognuna deriva dalla mutazione di geni che codificano per uno degli enzimi della catena. Il malfunzionamento di uno di questi enzimi, che può risultare in una carenza o in un eccesso, può portare ad una errata produzione del gruppo eme stesso, con accumulo di diversi intermedi di sintesi, e di conseguenza all’insorgenza di diverse forme di porfiria.

Classificazione delle porfirie

Le porfirie sono un insieme di malattie legate alla carenza di uno degli enzimi coinvolti nella biosintesi delle porfirine. Le cause scatenanti possono variare dall’assunzione di farmaci all’effetto di ormoni endogeni o all’assunzione di sostanze che causano effetto tossico. Le manifestazioni cliniche sono diverse, ma quelle che maggiormente si presentano sono a carattere neurologico e cutaneo. I sintomi possono variare molto e dipendono dalla gravità e dal tipo di porfiria, ma soprattutto dalle caratteristiche degli individui che ne vengono colpiti.

Le porfirie possono, infatti, essere di origine epatica ed ematopoietica a seconda di dove è presente il difetto enzimatico. A loro volta possono essere distinte in:

  • acute: colpiscono principalmente il sistema nervoso
  • cutanee: interessano la pelle

Sintomi generali delle porfirie

I sintomi delle porfirie acute, della durata di giorni o settimane, possono apparire molto rapidamente ed essere abbastanza gravi (figura 2), ma migliorano lentamente dopo l’attacco. Tra i diversi sintomi troviamo:

  • dolore addominale, al petto, alla schiena o alle gambe
  • nausea, vomito o diarrea
  • dolori muscolari e debolezza
  • urina rossa o marrone
  • stato di ansia, confusione, paranoia
  • problemi respiratori
  • problemi di minzione
  • battiti cardiaci irregolari o rapidi
  • alta pressione sanguigna

I sintomi delle porfirie cutanee causano solo sintomi cutanei e non interessano il sistema nervoso. Dopo l’esposizione al sole, si possono notare:

  • sensibilità al sole con conseguente dolore bruciante
  • comparsa di eritemi ed edemi
  • vesciche cutanee sulle principali zone esposte al sole, come viso, mani, braccia
  • prurito
  • urina rossa o marrone
Fig. 2: campioni di soggetti affetti da porfiria, in cui la colorazione delle urine è data dalla porfobilina (a sinistra); dorso della mano con evidenti vesciche cutanee (a destra).

La porfiria e il “mito dei vampiri”

Fig. 3: rappresentazione grafica di un vampiro ai giorni nostri che beve sangue da una sacca in una sala d’aspetto d’ospedale (illustrazione di Valerio Chiola)

Data l’assenza di informazioni sulla patologia, durante la seconda metà del 1600 nacque il “mito dei vampiri” poiché i soggetti affetti da porfiria manifestavano sintomi tipici di queste creature leggendarie (ad esempio la sensibilità alla luce solare e il pallore del viso), alimentandone il mito (figura 3). Tra l’altro, in passato, le trasfusioni di sangue non esistevano e i soggetti affetti trovavano beneficio nel bere il sangue degli animali. In questo modo era possibile tenere sotto controllo i sintomi apportando sufficienti quantità di eme.

 

Nel 1985, un biochimico canadese, David H. Dolphin, fortunatamente suggerì che alla base della leggenda dei vampiri, ci fossero individui affetti da porfiria. Lo studioso fece notare che i difetti metabolici di questi individui potevano portare ad una ipersensibilità della pelle alla luce solare e che in seguito a blande esposizioni alla luce, la pelle poteva sfigurare. Inoltre, aggiunse che l’uscire solo di notte e l’avere il corpo ricoperto di peli fosse dovuto ad atteggiamenti protettivi nei riguardi dell’effetto nocivo dei raggi solari.

Porfirie acute

Le porfirie acute comprendono tre malattie ereditarie simili tra loro:

  1. porfiria acuta intermittente (AIP)
  2. porfiria variegata (VP)
  3. coproporfiria ereditaria (HCP)

La “porfiria acuta intermittente” è dovuta alla carenza dell’enzima porfobilinogeno deaminasi, il terzo nella catena di biosintesi.

Tra i sintomi vi sono crisi epilettiche, dolore addominale e abbassamento dei livelli di sodio nel sangue. Dal punto di vista diagnostico, si riscontrano elevati livelli di porfobilinogeno e acido δ-aminolevulinico nelle urine, il quale sembra giochi un ruolo fondamentale poiché è una molecola neurotossica e può raggiungere picchi altissimi di concentrazione.

Tra le terapie vi è quella del silenziamento genico, tramite un piccolo RNA (siRNA) diretto contro l’enzima che sintetizza l’acido δ-aminolevulinico, il δ-aminolevulinato sintetasi 1, così da ridurne l’accumulo. Studi su modelli murini e trials clinici di fase 1 hanno dimostrato l’efficacia di questo trattamento.

La “porfiria variegata” è dovuta alla mutazione del gene che codifica per l’enzima protoporfirinogeno ossidasi, responsabile della trasformazione del protoporfirinogeno III in protoporfirina IX.

La malattia si può manifestare con una clinica acuta, grave ma non duratura, che coinvolge soprattutto la cute. Tra i sintomi vi è fragilità cutanea, con vescicole e cicatrici (in particolare nelle zone esposte alla luce solare), dolore addominale, stipsi e tachicardia, e a livello neuromuscolare, astenia, paralisi e neuropatie.

Il trattamento prevede l’uso di prodotti per la protezione solare e, nei casi più estremi, trapianto di fegato.

La “coproporfiria ereditaria” è causata dalla carenza dell’enzima coproporfirinogeno ossidasi. Enzima che, convertendo il coproporfirinogeno III in protoporfirinogeno-IX, è responsabile della sesta tappa della via di biosintesi dell’eme.

I sintomi che si manifestano maggiormente sono simili a quelli della “porfiria cutanea tarda”, oltre a dolori addominali acuti, vomito e disturbi neurologici. Dal punto di vista diagnostico si riscontra un’elevata presenza di protoporfirina nel plasma e nelle feci, ed i fattori scatenanti possono essere alcuni farmaci o modifiche nella dieta.

Il trattamento durante gli attacchi acuti prevede l’uso di emina (derivato dell’emoglobina) attraverso somministrazione endovenosa che, se non avviene rapidamente e in modo corretto, potrebbe non avere alcun effetto. Quando somministrare emina risulta difficile, si ricorre al trapianto di fegato. Ad esempio, nei casi in cui i sintomi neurologici peggiorino sino alla paralisi.

Porfirie cutanee

Le porfirie cutanee comprendono cinque malattie di origine epatica o eritropoietica.

Le più diffuse sono:

  1. porfiria cutanea tarda (PCT)
  2. protoporfiria eritropoietica (EPP)
  3. protoporfiria legata all’X (XLPP);

Le meno comuni sono:

  1. porfiria eritropoietica congenita (CEP)
  2. porfiria epatoeritropoietica (HEP)

La porfiria cutanea tarda

La “porfiria cutanea tarda” è il fenotipo più diffuso delle porfirie ed è dovuta alla carenza del quinto enzima della catena di biosintesi dell’eme, l’uroporfinogeno decarbossilasi.

Le alterazioni sono soprattutto a livello epatico in quanto è l’accumulo di ferro a inibire l’enzima (l’uroporfinogeno decarbossilasi), e a livello cutaneo (limitate alla regioni esposte al sole). La caratteristica fondamentale della malattia è la fotosensibilità, dovuta all’alto livello di porfirine circolanti che sono altamente fotoattive. I valori di acido δ-aminolevulinico e porfobilinogeno sono quasi sempre normali mentre la concentrazione di porfirine nel sangue, nelle urine e nelle feci, presenta visibili alterazioni.

La terapia più efficace nel trattamento di questo tipo di porfiria prevede l’uso di farmaci che permettono di abbassare i livelli di ferro epatico o ancora usando farmaci capaci di ridurre i livelli di porfirine negli epatociti e favorirne l’escrezione con le urine.

La protoporfiria eritropoietica

La “protoporfiria eritropoietica” è una tipologia di porfiria ereditaria e rara dovuta alla carenza dell’enzima ferrochelatasi (FECH). Questo è implicato nella formazione dell’eme, a partire dalla protoporfirina IX tramite aggiunta di ferro. Ciò causa accumulo di protoporfirina nei globuli rossi, nel fegato e nella pelle.

I sintomi, che iniziano già durante l’infanzia, sono eritemi e lesioni cutanee dolorose e urticanti dopo esposizione alla luce del sole. La luce che la protoporfirina assorbe è diversa da quella che provoca una normale scottatura solare. Questa, infatti, è causata dai raggi UVB che hanno lunghezza d’onda corta. Le lesioni provocate dalle protoporfirine nella pelle sono, invece, causate dalla luce visibile e dai raggi UVA che hanno lunghezza d’onda più lunga.

La protoporfiria legata all’X

La “protoporfiria legata all’X”, anch’essa ereditaria, è causata da un aumento dell’attività dell’enzima δ-aminolevulinato-sintasi 2.

Clinicamente quasi identica alla protoporfiria eritropoietica, si manifesta durante l’infanzia con prurito o bruciore alla pelle dopo una breve esposizione alla luce solare. Le protoporfirine si accumulano nel midollo osseo e nei globuli rossi, entrano nel plasma e si depositano a livello cutaneo oppure vengono escrete dal fegato nella bile. Infatti, il colore delle urine appare normale.

Dal punto di vista terapeutico, nei casi più estremi risulta necessario un trapianto di fegato, ma normalmente sembra essere necessario l’uso di antiossidanti per contenere i sintomi della patologia.

La porfiria eritropoietica congenita

La “porfiria eritropoietica congenita”, chiamata anche malattia di Günther (dal nome di colui che, nel 1911, la descrisse per la prima volta) è una malattia ereditaria, una delle più rare tra le porfirie. È causata dalla mutazione del gene che codifica per l’enzima uroporfirinogeno III sintasi, con un conseguente abbassamento della sua attività. Questo porta ad un aumento della produzione delle porfirine nel midollo osseo e al loro accumulo nel corpo.

La malattia si manifesta già dopo la nascita o nella prima infanzia, ma a volte l’inizio della malattia è ritardato fino all’adolescenza o all’inizio dell’età adulta. Dal punto di vista diagnostico le porfirine si trovano a livelli elevati nel sangue, nelle feci e nelle urine, le quali si presentano di colore rosso. I sintomi sono diversi, e variano da individuo a individuo.

Tra questi abbiamo:

  • elevata sensibilità della pelle alla luce solare o a quella artificiale, quando molto intensa
  • comparsa di vesciche o ulcere a livello delle zone esposte maggiormente al sole, come il viso, le orecchie o il dorso delle mani
  • cicatrici sulla pelle, e in alcuni casi, inscurimento della pelle esposta al sole

A seconda della gravità della malattia, si può presentare anche anemia poiché le porfirine danneggiano i globuli rossi che vengono rimossi da parte della milza. Le conseguenze saranno senso di stanchezza e fiato corto dopo un minimo sforzo e un aspetto pallido. In alcuni casi, si può avere un indebolimento delle ossa e conseguente osteoporosi, o un eccesso di peluria su viso e dorso delle mani.

Attualmente l’unico trattamento è il trapianto del midollo osseo, ma tra le terapie più comuni per contenere i sintomi della patologia vi è la protezione della pelle dai raggi solari, con vestiti e/o creme solari riflettenti.

La porfiria epatoeritropoietica

La “porfiria epatoeritropoietica” è una rarissima forma di porfiria epatica causata da una mutazione del gene che codifica per l’enzima uroporfirinogeno decarbossilasi, che prevede la decarbossilazione dell’uroporfirinogeno III a coproporfirinogeno III. Dal punto di vista clinico è simile alla porfiria cutanea tarda, in particolare alla forma di tipo 2 o familiare, e alla porfiria eritropoietica congenita, ma si manifesta più precocemente (solitamente alla nascita o comunque nel corso dei primi anni di vita).

I principali sintomi sono:

  • fotosensibilità grave
  • fragilità cutanea
  • anemia emolitica grave
  • urine di colore rosso

Purtroppo non esistono trattamenti efficaci per questa malattia, e i farmaci usati come trattamento nella porfiria cutanea tarda non si sono dimostrati efficaci.

Conclusioni

Le porfirie, data la loro eterogeneità, compromettono duramente la qualità di vita dei soggetti che ne sono colpiti. Essi, infatti, sono limitati nelle attività quotidiane e, spesso, costretti a stare a casa isolandosi per vario tempo, o coprirsi quasi completamente per proteggersi dalla luce del sole. Oggi, le ricerche biomediche e farmacologiche consentono di affrontare e risolvere molti problemi legati a queste malattie. Riuscire a comprendere le varianti che distinguono una forma di porfiria dall’altra è necessario per poter garantire risultati via via più concreti e duraturi con l’impiego di nuovi farmaci e terapie.

 Referenze

  • Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria – Pradeep Yarra et al., 2019
  • Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias – KE. Anderson et al., 2005
  • Hepatoerythropoietic porphyria misdiagnosed as child abuse: cutaneous, arthritic, and hematologic manifestations in siblings with a novel UROD mutation – JL. Cantatore-Francis et al., 2010
  • Update review of acute porphyrias – Penelope E. Stein et al., 2017

Bibliografia

  • Variegate Porphyria – Ashwani K Singal et al., 2013
  • Hereditary Coproporphyria – Bruce Wang et al., 2018

Collegamenti esterni

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