Malattie mitocondriali e prospettive terapeutiche

Le variazioni del metabolismo legate ai mitocondri

Alla fine del XIX secolo Richard Altmann, osservandoli al microscopio, li chiamò bioblasti, credendo che fossero piccoli organismi. Nel 1898, Carl Benda ne notò la duplice natura morfologica, a volte simile ad un filo, altre simile a granuli dispersi. Da qui coniò il loro attuale nome “mitocondri“, dal greco mitos (filo) e chondros (granuli).

La funzione primaria dei mitocondri

Oggi sappiamo che i mitocondri sono organelli specializzati nella produzione di energia, comunemente definiti, per questo, le centrali elettriche della cellula. Si tratta di componenti fondamentali delle cellule eucariotiche che possiedono al loro interno un proprio genoma e un proprio apparato per la sintesi proteica. Elementi che suggeriscono un’origine endosimbiontica. Più di 1,45 miliardi di anni fa, un batterio simile alle attuali Rickettsie, venne inglobato nel citoplasma di una cellula più grande. Qui continuò a vivere perdendo parte della sua autonomia, in un rapporto di reciproco interesse.

Fig.1: I mitocondri e il DNA mitocondriale

Sebbene altamente plastici, i mitocondri si presentano solitamente come strutture a forma di fagiolo, composte da un compartimento interno (matrice), una membrana interna, uno spazio intermembrana e una membrana esterna. Questa struttura, che ospita aggregati di proteine, chiamati complessi, è indispensabile per realizzare le fasi finali della respirazione cellulare, ovvero la catena respiratoria e la fosforilazione ossidativa. Al termine di questo processo, iniziato con la scissione dei nutrienti assunti con la dieta, i mitocondri sintetizzano adenosintrifosfato (ATP). Questa molecola può velocemente rilasciare energia se defosforilata in adenosindifosfato (ADP), rendendo possibile una reazione o un’attività energeticamente sfavorevole, come il trasporto di una vescicola o la contrazione di una miofibrilla.

Fig.2: Fosforilazione ossidativa

Le malattie mitocondriali

L’importanza delle proteine mitocondriali è testimoniata dalle mitocondriopatie, un vasto ed eterogeneo gruppo di gravi malattie genetiche. Queste compaiono quando un componente del complesso macchinario che produce energia è compromesso. Il modo in cui si manifestano può variare molto da una malattia all’altra e da un soggetto all’altro, il che rende complicata la diagnosi. Sono tuttavia condizioni comuni il facile affaticamento e l’accumulo di acido lattico nei tessuti.

I principali sistemi interessati sono proprio quelli che necessitano maggiormente di un metabolismo ossidativo, soprattutto durante lo sviluppo: quello muscolare e quello nervoso. L’atrofia ottica di Leber, solo per fare un esempio, nasce da una mutazione che riguarda il complesso I della fosforilazione ossidativa. Essa colpisce principalmente il nervo ottico e può portare a una progressiva cecità. La mutazione è stata localizzata in alcuni dei 37 geni del DNA mitocondriale, quindi solo la madre può trasmetterla ai figli. Lo spermatozoo, infatti, perde i suoi mitocondri subito dopo la fecondazione e lo zigote, la prima cellula di un nuovo individuo, li eredita solo dall’oocita.

Migliaia di altri geni che contribuiscono alla composizione dei mitocondri appartengono invece al DNA nucleare e possono essere alla base di altre patologie. Ne è un esempio l’atassia di Friedreich.

Prospettive terapeutiche

Le circa 250 malattie mitocondriali finora identificate sono attualmente incurabili, ma si guarda con ottimismo alle nuove biotecnologie mediche. In particolare, si pensa alla terapia genica per le mutazioni localizzate nel nucleo e al “trapianto di mitocondri” per quelle localizzate nel DNA mitocondriale. Quest’ultimo consiste nel prelevare il nucleo dall’oocita della madre portatrice della malattia e trasferirlo in quello precedentemente enucleato di una donatrice sana. Nel 2009, i ricercatori Mitalipov e Tachibana dell’Oregon National Primate Research Center hanno applicato questa tecnica su oociti di scimmie macaco, da cui sono nati “Mito” e “Tracker”, due individui perfettamente sani.

Il ruolo dei mitocondri nella termogenesi

Con la catena respiratoria si forma un gradiente di concentrazione di protoni ai due lati della membrana interna dei mitocondri. Il loro ritorno dallo spazio intermembrane (a maggiore concentrazione) alla matrice (a minore concentrazione) è energeticamente favorevole. Questo processo viene accoppiato con la fosforilazione di ADP in ATP mediata dall’enzima ATP sintasi.

Lo stesso passaggio può essere veicolato invece dalla termogenina, o UCP 1 (uncoupling protein 1), che dissipa energia producendo calore. Questa proprietà termogenica è di fondamentale importanza in tutti i vertebrati omeotermi che devono mantenere costante la temperatura corporea ed è stimolata dall’ormone tiroideo T3 che promuove la sintesi di UCP1. Questa proteina è localizzata esclusivamente nel grasso bruno, un tipo di tessuto adiposo ricco di mitocondri che costituisce una buona parte delle riserve di grasso che consumano i mammiferi che vanno in letargo. Nell’uomo, esso si riduce drasticamente durante lo sviluppo persistendo solo in limitate zone corporee, ma la conversione da grasso bianco a grasso bruno e l’attività di quest’ultimo possono essere stimolati dal freddo e dalla dieta.

Altri meccanismi di regolazione

Alcuni ricercatori del Max Planck Institute for Metabolism Research hanno trovato, nel modello murino, una correlazione tra obesità e bassi livelli del micro RNA miR328, che agisce inibendo l’attività della proteina Bace1 nel grasso bruno.

Sembra, inoltre, che lievi variazioni nel DNA mitocondriale influenzerebbero il metabolismo dell’intero corpo predisponendo più o meno le persone a importanti malattie. Questa ipotesi emerge da un recente studio guidato dal professor Scott Ballinger dell’Università dell’Alabama che ha provato a scambiare il background mitocondriale di topi con identico DNA nucleare. I primi dati suggeriscono che in risposta a diete diverse (ipocalorica o iperlipidica) si hanno importanti variazioni sul numero di geni attivati (anche nucleari), con notevoli ripercussioni su efficienza energetica e aumento del tessuto adiposo.

Negli ultimi anni sta emergendo dunque che anche tra i soggetti sani la funzionalità dei mitocondri può variare in modo considerevole. Una sana attività della tiroide favorisce un equilibrato bilanciamento tra l’accumulo di tessuto adiposo e la termogenesi. Ma sono coinvolti anche fattori ambientali e genetici che potrebbero contribuire a giustificare quella parte della suscettibilità all’obesità, e ai disturbi conseguenti, che resta di origine sconosciuta.

Fonti:

  1. Mitochondrial DNA mutations and human disease. Tuppen HA1, Blakely EL, Turnbull DM, Taylor RW. Biochim Biophys Acta. 2010 Feb;1797(2):113-28
  2. Mitochondrial gene replacement in primate offspring and embryonic stem cells. Tachibana M1, Sparman M, Sritanaudomchai H, Ma H, Clepper L, Woodward J, Li Y, Ramsey C, Kolotushkina O, Mitalipov S. Nature. 2009 Sep 17;461(7262):367-72
  3. University of Cologne – Universität zu Köln. “Activating brown fat tissue: First steps towards a new therapy for obesity, diabetes.” ScienceDaily, 2 March 2016.
  4. University of Alabama at Birmingham. “Big change from small player: Mitochondria alter body metabolism and gene expression.” ScienceDaily, 9 November 2018.
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