Cellule staminali mesenchimali del cavo orale: nuova frontiera della medicina rigenerativa

A Liquid Nitrogen bank containing suspension of stem cells. Cell culture for the biomedical diagnostic.

La prossima volta che vai dal dentista per togliere il dente del giudizio non buttarlo via, conservalo! Potrebbe tornarti veramente utile! Si è recentemente visto come non solo il cavo orale sia una sorgente molto ricca di cellule staminali mesenchimali, ma come queste abbiano potenzialità rigenerative pari o addirittura maggiori di quelle derivanti dal midollo osseo.

Ma cosa si intende per Medicina Rigenerativa?

Patologie, difetti congeniti, traumi o il semplice l’invecchiamento sono tutti fenomeni che nel corso della vita possono deteriorare le normali funzioni di tessuti e organi. Dal primo decennio degli anni 2000, tuttavia, è venuta in nostro soccorso la Medicina Rigenerativa. Questa, servendosi di piccoli pezzi di ricambio presenti in alcune sedi del nostro organismo (le cellule staminali), è stata ad oggi in grado di riparare e/o rigenerare tessuti ed organi  ripristinandone le funzioni anatomiche, biochimiche e fisiologiche.

La Medicina Rigenerativa e l’Ingegneria Tissutale (Tissue Engineering & Regenerative Medicine-TERM) rappresentano due campi emergenti della medicina che, tramite approccio interdisciplinare e quindi l’intreccio di discipline come medicina, biologia, chimica e innovazione tecnologica, ripristinano le normali funzioni di tessuti ed organi danneggiati.

A chi si rivolge?

La sua applicazione è molto vasta e si rivolge non solo a pazienti affetti da malattie cronico-degenerative come il Morbo di Alzheimer, patologie metaboliche come il Diabete, patologie articolari e patologie cardiovascolari, ma anche a pazienti che subiscono traumi e lesioni di vario tipo come lesioni ossee, nervose, ustioni ecc, che, diversamente, avrebbero richiesto il trapianto di tessuto. Prima dell’avvento della Medicina Rigenerativa, i difetti tissutali venivano spesso trattati con il trapianto di tessuto autologo. Quest’ultimo aveva un impatto notevole non solo nello stress del paziente che era costretto a subire un secondo intervento chirurgico, ma anche sul costo dell’intervento. La Medicina Rigenerativa ha, in seguito, risolto molte di queste ed altre problematiche legate all’approccio terapeutico utilizzato.

E’ importante notare che le tecniche di rigenerazione tissutale si basano essenzialmente su tre elementi:

  • cellule staminali mesenchimali adulte (Mesenchymal Stem Cells-MSCs);
  • biomateriali;
  • fattori di crescita che inducono e supportano il differenziamento verso l’uno o l’altro tipo cellulare.

Biomateriali e scaffold

La ricerca nel campo delle biotecnologie dei biomateriali è costantemente in crescita, e l’integrazione dei principi di base delle scienze della vita e dell’ingegneria hanno nel tempo consentito di sviluppare sostituti tissutali efficienti e funzionali. Questi tengono conto della relazione struttura/funzione nei tessuti e di come essa possa venir meno in seguito a danno. Tuttavia, la capacità delle cellule staminali mesenchimali di integrarsi, crescere e differenziare all’interno di un dato tipo di biomateriale, o “scaffold”, dipende dalla composizione, dalla struttura e dalle proprietà dello stesso.

Un biomateriale, infatti, perché possa essere impiegato nella rigenerazione tissutale, deve possedere specifiche caratteristiche, due fra tutte:

  1. biocompatibilità: proprietà per cui il materiale costituente il dispositivo medico non deve essere tossico e non deve dare alcuna reazione allergica;
  2. biodegradabilità: proprietà per cui esso venga metabolizzato dall’organismo supportando, allo stesso tempo, la formazione di nuovo tessuto in sostituzione.

A secondo dell’impiego e del tessuto da ripristinare, il biomateriale potrà essere solido, liquido o semi-liquido e di origine naturale (es. collagene) o artificiale (es. spugna in idrossiapatite associata a tricalcio-fosfato).

L’utilizzo dell’uno o dell’altro dipende dall’applicazione: l’impiego di un biomateriale naturale ha l’importante proprietà di essere totalmente biocompatibile, minimizzando al massimo la possibilità di reazioni avverse. D’altronde, il biomateriale artificiale può essere realizzato e modificato a secondo delle necessità variandone dimensione dei pori, grado di interconnessione, ecc. In tal modo, si ha l’opportunità di creare, di volta in volta, biomateriali ad hoc estremamente flessibili in caratteristiche e proprietà.

Cellule staminali: chi sono e dove le troviamo

Le cellule staminali sono cellule non ancora specializzate dotate di capacità auto-replicativa. Questa è la capacità secondo cui una cellula è in grado di dividersi indefinitamente, essendo in grado sotto induzione di specifici segnali, di differenziarsi in qualsiasi cellula dell’organismo.

Ognuno di noi, sin dalla nascita, possiede dei reservoirs di cellule staminali, che a secondo dello stadio di sviluppo mostrano abilità differenziative differenti e per questo vengono suddivise in:

  • totipotenti: rappresentate dallo zigote e in grado di differenziarsi in tutti i tipi cellulari;
  • pluripotenti: in grado di differenziarsi in tutti i tipi cellulari eccetto quelle della placenta (come invece fanno le cellule staminali totipotenti) e ne sono un esempio le cellule staminali embrionali;
  • multipotenti: cellule staminali adulte in grado di formare cellule di una ristretta linea come quelle staminali ematopoietiche che differenziano in cellule del sangue e cellule staminali mesenchimali in grado di formare tessuti come quello adiposo, quello osseo e cartilagineo;
  • unipotenti: rappresentate, ad esempio, dalle cellule staminali mesenchimali del muscolo e in grado di differenziarsi, quindi, in un unico tipo cellulare.
Fig.1 Mesenchymal Stem Cells (MSCs). Meregalli M, Farini A, Torrente Y (2011) Mesenchymal Stem Cells as Muscle Reservoir. J Stem Cell Res Ther 1:105.

I siti (meglio detti “nicchie staminali”), ad oggi disponibili per le terapie di rigenerazione tissutale sono principalmente tre: il midollo osseo, il tessuto adiposo e il cordone ombelicale. Il midollo osseo rappresenta in assoluto la prima fonte identificata di cellule staminali adulte ed è stato a lungo impiegato a supporto delle tecniche di rigenerazione.

Tuttavia, il midollo presenta delle limitazioni: le tecniche di prelievo sono invasive, dolorose e costose e il numero e le potenzialità rigenerative delle cellule staminali adulte da midollo diminuiscono con l’età del soggetto. Anche il tessuto adiposo e il cordone ombelicale sono stati spesso impiegati come fonti di cellule staminali adulte, fornendo un maggior numero di cellule tramite tecniche di prelievo ed isolamento meno invasive.

Tuttavia, in tutti e tre i casi sopra elencati non bisogna sottovalutare la necessità di una chirurgia invasiva nel caso di midollo osseo e tessuto adiposo e di una crio-preservazione nel caso del cordone ombelicale.

Per queste ragioni, allo scopo di minimizzare al massimo l’invasività e i costi degli interventi, è nata la necessità di identificare fonti di cellule staminali mesenchimali maggiormente accessibili. E’ stata, quindi, la volta del cavo orale, sito che negli ultimi anni è stato molto investigato.

Cellule staminali mesenchimali orali: proprietà, potenziale rigenerativo e stato dell’arte

La scoperta del cavo orale come nicchia staminale

L’identificazione della cavità orale come reservoir di cellule staminali adulte ha avuto un forte impatto nel campo della medicina rigenerativa, anzitutto per il notevole vantaggio di essere estremamente accessibile rispetto al midollo osseo o al tessuto adiposo. Si parla, infatti, di un semplice prelievo di cellule dalla cavità pulpare del dente del giudizio che ormai quasi tutti almeno una volta nella vita ci ritroviamo a dover estrarre. Oppure di tessuto gengivale, un intervento quasi totalmente indolore e privo di particolari conseguenze nella salute del paziente, considerando che la gengiva è in grado di auto-rigenerarsi in breve tempo!

Nicchie

Le nicchie staminali ad oggi identificate all’interno del cavo orale sono:

  • la cavità pulpare di denti permanenti e decidui (Dental Pulp Mesenchymal Stem Cells-DPSCs, Human Exfoliated Deciduous Stem Cells-SHEDs);
  • il tessuto gengivale (Gingival Mesenchymal Stem Cells-GMSCs);
  • il legamento parodontale (Periodontal Ligament Stem Cells-PDLSCs): tessuto che circonda la radice del dente;
  • la papilla apicale (Apical Papilla Stem Cells-SCAPs): porzione alla base del dente;
  • la lamina propria della mucosa orale (Oral Mucosa Stem Cells-OMSCs): strato di tessuto connettivo lasso subito al di sotto dello strato epiteliale più superficiale.

Proprietà e potenzialità rigenerative

In più le analisi e gli studi effettuati sulle cellule staminali mesenchimali orali hanno rivelato come queste abbiano uguali, se non potenziate capacità rigenerative, delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo. In seguito a identificazione tramite specifici saggi che valutano la capacità di auto-rinnovamento e di crescita, ed analisi che valutano l’espressione di dati marcatori di staminalità mesenchimale, si è visto come queste non solo abbiano una maggiore capacità di crescita ma anche di differenziamento cellulare, e quindi di riparare e/o ripristinare un tessuto in un arco di tempo minore.

Che differenza c’è tra cellule staminali adulte da tessuto sano e quelle da tessuto infiammato?

Importanti studi sono stati effettuati sugli stessi tessuti orali ma soggetti a infiammazione, come ad esempio nel caso di carie o parodontite cronica. Da questi studi si è visto che le cellule derivate da un ambiente ricco in citochine pro-infiammatorie hanno un potenziale rigenerativo ancora maggiore delle stesse cellule derivate dal tessuto sano. Anche questa è stata una svolta nel campo delle terapie cellulari. In futuro, potremmo infatti pensare di impiegare cellule staminali mesenchimali isolate da tessuti infiammati (come nel caso di un dente compromesso da carie, e quindi prelevato per motivi odontoiatrici) per trattare i difetti tissutali del paziente. In questo modo si eliminerebbe anche il rischio di incompatibilità e di rigetto!

Sperimentazioni in corso sulle cellule staminali mesenchimali orali…

Nell’ultima decade tanti sono stati gli studi sulle cellule staminali adulte da cavo orale. Tanti sono stati anche i passi avanti fatti nello studio di queste cellule per il trattamento di patologie oro-facciali, neurologiche, corneali, cardiovascolari, epatiche, diabetiche, renali e condizioni patologiche come malattie auto-immuni e distrofie muscolari.

Gli straordinari risultati, ottenuti sia in vitro che in vivo, ci fanno ben sperare in un futuro migliore nel campo dei trattamenti terapeutici basati sull’ingegneria tissutale!

Vediamo alcuni esempi…

Rigenerazione del tessuto cerebrale

Kyrali et al. hanno pubblicato un lavoro sulle capacità delle DPSCs, previamente differenziate e trapiantate nel fluido cerebro-spinale del cervello di ratto, di esprimere marcatori neurone-specifici e di svolgere le stesse funzioni delle cellule nervose, inducendo nel tempo la rigenerazione del danno cerebrale presente. Un altro studio ha mostrato l’abilità delle stesse di riparare tessuto nervoso dopo ischemia cerebrale.

Rigenerazione di tessuto osseo ed epatico

Tantissimi sono stati gli studi inerenti la rigenerazione ossea e/o dentale su modello murino che hanno dimostrato la capacità delle DPSCs, SHEDs, GMSCs e non solo di ripristinare completamente il tessuto e di formare quindi osso maturo. Ancora, numerosi studi sono stati effettuati anche sul tessuto epatico rigenerato in seguito a danno fibrotico.

Rigenerazione e patologie neuro-degenerative
Fig.2 Dental mesenchymal stem cells (DPSCs). Tomasello L. et al. Mesenchymal stem cells derived from  inflamed dental pulpal and gingival tissue: a potential application for bone formation. Stem Cell Res Ther. 2017 Aug 1;8(1):179.

Anche il campo delle malattie neurodegenerative come il Morbo di Alzheimer e il Morbo di Parkinson ha visto studi in cui si dimostra come SHEDs e fattori rilasciati dalle stesse siano in grado di creare un ambiente anti-infiammatorio a favore della rigenerazione. In tal modo, si attenua l’infiammazione da placche beta-amiloidi e si induce la microglia M2 anti-infiammatoria. Ciò porta ad un sostanziale miglioramento nelle funzioni cognitive dopo somministrazione intra-nasale delle cellule, in ratti affetti da Morbo di Alzheimer.

Le cellule staminali adulte rappresentano una straordinaria risorsa per il trattamento di patologie ad oggi difficili da trattare con le terapie “vecchio stampo”. Inoltre, la possibilità di siti estremamente accessibili come il cavo orale risolve molti dei fastidi cui il paziente è attualmente sottoposto.

Bibliografia

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