Per la prima volta l’antibiotico-resistenza fa più vittime dell’AIDS

A oggi l’AIDS è la pandemia virale più diffusa e quella con un numero di morti maggiore nella storia dell’uomo; per questi motivi è stata sempre considerata come riferimento per altre patologie infettive^[2]. Nel 2019 per la prima volta nella storia è stata battuta: le morti per antibiotico resistenza hanno superato quelle per AIDS^[3].

Entro il 2050 i morti per antibiotico-resistenza (AMR) saranno 10 milioni. Questa è la conclusione della commissione formata dal Governo del Regno Unito per determinare il rischio sanitario dell’antibiotico-resistenza^[1]. Per allora l’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede un aumento della spesa sanitaria per ricoveri e assistenza medica per un valore di 1,2 trilioni di dollari^[a].

In assenza di adeguati provvedimenti, si prospetta uno scenario complesso, nel quale gli ospedali non riusciranno a far fronte a tutte le richieste di ricovero e anche le conseguenze sociali saranno difficilmente gestibili.

Cos’è l’antibiotico-resistenza?

L’antibiotico-resistenza è la capacità dei batteri di resistere ai farmaci appositamente pensati per combatterli, gli antibiotici. Ogni antibiotico si distingue dagli altri per caratteristiche come il suo meccanismo d’azione e per i microrganismi contro i quali è maggiormente efficace.

Alexander Fleming fu il famoso scopritore di alcuni tra i primi antibiotici, tra i quali il primo chiaramente identificato fu la penicillina. Negli esperimenti che gli valsero la pubblicazione della scoperta della pennicillina, Fleming osservò che la molecola, prodotta da una muffa del genere Penicillium, inibiva la crescita degli stafilococchi^[4].

Oggi sappiamo che le penicilline fanno parte dei beta-lattamici, antibiotici capaci di inibire l’attività di un enzima chiave nella sintesi della parete cellulare batterica, la transpeptidasi. Grazie al loro meccanismo di azione, le pennicilline danneggiano la membrana che riveste il batterio, portandolo alla morte^[5].

Nel discorso di accettazione del premio Nobel, nel 1945, fu lo stesso Fleming a introdurre il concetto di antibiotico–resistenza. Egli infatti rivelò che, in laboratorio, esporre i batteri a concentrazioni di antibiotici insufficienti a ucciderli, a lungo termine ne diminuisce l’efficacia^[4].

Dal laboratorio agli ospedali

Gli antibiotici cominciarono a essere utilizzati su larga scala durate la seconda guerra mondiale diventando così uno strumento terapeutico di prassi^[6].

Questo periodo fu l’anticamera di quella che viene definita l’età dell’oro degli antibiotici, tra gli anni ’50 e ’60, per il gran numero di nuovi principi attivi identificati^[6]. Attualmente vengono scoperti tra i 5 e i 10 antibiotici ogni 10 anni. Parallelamente, ogni 5-10 anni dopo la messa in commercio di un nuovo antibiotico cominciano a comparire i primi casi di antibiotico-resistenza. Il primo mai registrato risale al 1947^[6].

Le cause dell’antibiotico-resistenza sono tendenzialmente due, tra loro strettamente collegate, di cui una scientifica e l’altra sociale. La causa scientifica è la selezione naturale. Alcuni batteri presentano casualmente mutazioni vantaggiose che permettono loro di identificare la molecola antibiotica e di metabolizzarla. Altre modificano le loro strutture, come i recettori, così da renderli non più riconoscibili dal farmaco. Questi vantaggi costituiscono le basi dell’antibiotico-resistenza e i batteri resistenti prosperano nonostante le cure antibiotiche^[6].

La causa sociale riguarda le dosi di assunzione. Maggiore è l’utilizzo di un antibiotico e maggiore sarà la probabilità di favorire un fenomeno di resistenza. Questa probabilità cresce ulteriormente se, come già suggeriva Fleming, si usano dosi inferiori a quelle consigliate per debellare l’infezione.

Nel 2010 in media negli Stati Uniti sono state assunte 22 pillole di antibiotici per persona^[7]. In molti casi si tratta di autodiagnosi o di utilizzo improprio: è infatti diffusa l’idea che gli antibiotici possano essere utilizzati anche per i virus.

A ulteriore riprova, dal 2020 in Italia si registra una carenza di Azitromicina per via della diffusa credenza che possa essere utile per trattare la Covid-19. L’AIFA ha dovuto pubblicare una nota in cui ne sconsiglia vivamente la prescrizione impropria^[b].

Le prescrizioni errate possono contribuire alla diffusione dell’antibiotico-resistenza. Nel decennio 2000/2010 tra il 30% e il 50% delle terapie antibiotiche sono risultate inadatte ai singoli casi portando talvolta anche a un peggioramento del quadro clinico^{[7, 8]}.

Anche l’abuso di antibiotici negli allevamenti porta i consumatori di carne ad assumerne costantemente, favorendo fenomeni di resistenza^[9].

La domanda che sorge quindi spontanea è: perché non vengono identificati più principi attivi che compensino l’aumentare dei fenomeni di resistenza?

La risposta più immediata è quella economica. Alle aziende farmaceutiche non conviene investire ingenti somme in un farmaco che resterà in commercio per massimo 10 anni, a causa della resistenza, senza riuscire a guadagnare almeno quanto investito nella sua realizzazione^[6]. I principi attivi con proprietà antibiotiche che riescono a ottenere il via libera alla commercializzazione da parte delle autorità regolatorie, come la Food and Drug Administration, sono solo una minima parte di tutti quelli che vengono scoperti dal mondo accademico^{[3, 11]}.

Distribuzione delle resistenze agli antibiotici

Uno studio pubblicato a gennaio 2022^[3] ha indagato la distribuzione mondiale dell’antibiotico-resistenza e della mortalità correlata.

Nel 2019 sono state circa 1,27 milioni le morti direttamente dovute all’antibiotico-resistenza e oltre 4 milioni quelle associate in modo indiretto. Particolarmente colpita è stata l’Africa sub-sahariana mentre l’Australia è stata la regione più risparmiata. Le sindromi più diffuse sono state infezioni toraciche e delle basse vie respiratorie, del circolo sanguigno e intra-addominali.

I batteri che più di tutti sono responsabili di questi casi sono 6: E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, A. baumannii e P. aeruginosa. Insieme sono la causa di quasi un milione di morti sui 1,27 milioni totali. La resistenza più diffusa è quella di S. aureus nei confronti della meticillina, localizzata soprattutto in Mongolia, Siria e Iraq, ma i casi sono in aumento anche negli Stati Uniti, in Brasile, Cina, India e Nord-Africa.

La resistenza principale di E. coli è alle cefalosporine. I paesi maggiormente colpiti sono India, Filippine, Siria, Iraq e Messico. Lo stesso batterio può risultare resistente anche ai fluorochinoloni in particolare in Yemen, Nepal e Bangladesh.  Anche K. pneumoniae mostra una diffusa capacità di resistenza alle cefalosporine dall’Asia al Sud America. In Africa presenta degli hotspots in Mali, Egitto, Chad ed Etiopia con un rischio in aumento anche in Italia.

Interessante è la diffusa resistenza ai carbapenemi di A. baumannii in Russia, India, Turchia, Argentina e Italia. In quest’ultimo la variante ICLII risulta essere la più diffusa nel periodo tra il 2002 e il 2018. La sindrome conseguente è quasi sempre infezione delle basse vie respiratorie^[12].

AIDS vs Antibiotico-resistenza

L’AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) è una malattia indotta dall’HIV (Virus da immunodeficienza). Ancora oggi la diffusione del virus resta un’emergenza difficile da contenere. Le terapie antivirali hanno abbassato la mortalità e la PreP ne diminuisce la trasmissibilità. Essa consiste di pillole da rendere ogni giorni anche in assenza di rapporti sessuali per prevenire l’infezione. Nonostante ciò non è ancora in commercio un vaccino, sia per motivi scientifici che culturali. Inoltre, soprattutto per la seconda motivazione, le diagnosi sottostimano le reali infezioni. Effettuare un test ancora oggi può essere un argomento tabù. Una corretta divulgazione scientifica potrebbe aiutare a superare gli ostacoli sia culturali che tecnici promuovendo una corretta cultura della prevenzione^[c].

Lo studio^[3] riporta come le morti per AIDS nel 2019 siano state circa 680.000 contro i 1,27 milioni per la resistenza agli antibiotici. Questi dati vanno ben contestualizzati. Infatti abbiamo visto come le morti per la seconda causa siano dovuta ad almeno 6 specie batteriche più tante altre che per ora sono meno rilevanti numericamente. L’AIDS è causato invece da un singolo virus, che presenta però decine di varianti e sottovarianti.

All’apparenza potrebbe sembrare strano comparare una pandemia causata da un solo patogeno con un fenomeno diffuso indotto da almeno 6. In realtà la resistenza agli antibiotici, se pur con eziologia differente, porta allo stesso risultato: assenza di trattamento farmacologico adeguato. Poco importa se i microrganismi sono differenti il risultato sarà che non avremo farmaci idonei da utilizzare per contrastarli. L’unica arma è una comunicazione scientifica che educhi all’utilizzo degli antibiotici e una ricerca che non solo identifichi la distribuzione delle resistenze già presenti, ma che porti alla scoperta di nuovi principi. Il tutto dovrebbe essere accompagnato da una consapevolezza politica che la pandemia da Covid dovrebbe aver per lo meno introdotto.

Referenze

1. Temkin E et al. Estimating the number of infections caused by antibiotic-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in 2014:a modelling study. Lancet Glob Health 2018; 6: e969–79.
2. Whiteside A, Wilson D. Health and AIDS in 2019 and beyond. Afr J AIDS Res. 2018 Dec;17(4):iii-v. doi: 10.2989/16085906.2018.1550202. PMID: 30560731.
3. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022 Jan 18:S0140-6736(21)02724-0. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0. Epub ahead of print. PMID: 35065702.
4. A. Fleming, Nobel lecture, 1945.
5. Tooke CL et al. β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century. J Mol Biol. 2019 Aug 23;431(18):3472-3500. doi: 10.1016/j.jmb.2019.04.002. Epub 2019 Apr 5. PMID: 30959050; PMCID: PMC6723624.
6. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T. 2015 Apr;40(4):277-83. PMID: 25859123; PMCID: PMC4378521.
7. Van Boeckel TP et al. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis. 2014 Aug;14(8):742-750. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70780-7. Epub 2014 Jul 9. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2017 Sep;17(9):897. PMID: 25022435.
8. Lushniak BD. Antibiotic resistance: a public health crisis. Public Health Rep. 2014 Jul-Aug;129(4):314-6. doi: 10.1177/003335491412900402. PMID: 24982528; PMCID: PMC4037453.
9. The antibiotic alarm. Nature. 2013 Mar 14;495(7440):141. doi: 10.1038/495141a. PMID: 23495392.
10. Bartlett JG, Gilbert DN, Spellberg B. Seven ways to preserve the miracle of antibiotics. Clin Infect Dis. 2013 May;56(10):1445-50. doi: 10.1093/cid/cit070. Epub 2013 Feb 12. PMID: 23403172.
11. Piddock LJ. The crisis of no new antibiotics–what is the way forward? Lancet Infect Dis. 2012 Mar;12(3):249-53. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70316-4. Epub 2011 Nov 17. PMID: 22101066.
12. Zarrilli R et al. Molecular epidemiology of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in Italy. Ann Ig. 2021 Sep-Oct;33(5):401-409. doi: 10.7416/ai.2020.2395. Epub 2020 Dec 4. PMID: 33270079.

Sitografia

• A – Ordine Mondiale per la Sanità, antibiotico-resistenza
• B – Nota di AIFA sull’utilizzo di Azitromicina
• C – Istituto Superiore di Sanità, Epidemiologia dell’AIDS.