Come nasce un farmaco?

dagli studi informatici alla somministrazione nell'uomo

In passato i farmaci venivano scoperti in natura, estratti e utilizzati come tali; oggi generalmente vengono definiti grazie a un lungo lavoro di sperimentazione e ottimizzazione delle loro proprietà. Prima che un farmaco venga alla luce sono necessari 10-15 anni di studi, solo 1 sui 60 mila candidati riesce a entrare effettivamente in commercio.

Dal passato al presente

L’interesse per i farmaci, ossia molecole in grado di alterare le funzioni biologiche, è nato con la scoperta delle proprietà curative delle piante. Molte piante in natura sono in grado di sintetizzare sostanze chimiche destinate alla loro stessa difesa o nutrizione e che gli uomini hanno, in molti casi, imparato a riutilizzare per i loro scopi. La molecola della caffeina, ad esempio, è stata scoperta casualmente osservando lo stato euforico delle capre dopo aver mangiato la pianta del caffè.

Negli anni, dopo la scoperta dei recettori (ossia le macromolecole del nostro organismo con cui interagiscono i farmaci), la messa in commercio di farmaci è divenuta sempre più dipendente dai laboratori sia per la sintesi che per il successivo sviluppo. La collaborazione tra la chimica, la farmacologia e la medicina clinica ha consentito il trattamento di molte e gravi patologie.

Prima degli anni ’80 i farmaci erano quasi nella totalità piccole molecole di origine organica, lo sviluppo della tecnologia del DNA ricombinante ha, invece, permesso la sintesi di proteine, che sono caratterizzate da una grossa dimensione.

In passato la scoperta di un nuovo farmaco era dovuta a casi fortunati e occasionali che si manifestavano nel corso di altri studi, oggi lo studio è mirato e si parte dalla valutazione di migliaia di molecole chimiche ritenute, grazie alle loro caratteristiche, idonee ad interagire con uno specifico bersagli nell’organismo umano.

Primo passo: la scoperta degli hits

Oggi si parte con la valutazione di migliaia di composti chimici mediante sistemi informatici: si cerca di individuare una molecola chimica che ha le caratteristiche idonee a legarsi con una porzione del recettore bersaglio. Da questo screening si individuano degli hits, che però solo raramente riusciranno a diventare dei farmaci veri e propri.

Secondo passo: individuazione dei leads

Gli hits iniziali subiscono delle modificazioni di porzioni della molecola da parte dei chimici farmaceutici che vogliono rendere la molecola più affine e più specifica verso il recettore prescelto.

Da questi studi si identifica il leads, ossia la molecola che riesce a fare da prototipo poiché mostra attività e selettività dal punto di vista biochimico e farmacologico. Questa molecola è successivamente soggetta a un processo di ottimizzazione e sviluppo per riuscire a identificare un composto candidato per l’impiego chimico.

Terzo passo: la sperimentazione

Il potenziale farmaco viene valutato sotto tutti i punti di vista, prima in vitro studiando i fenomeni biologici riprodotti in provetta. Si valuta la sua affinità e selettività per la molecola bersaglio, il suo comportamento nell’organismo (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) e le sue proprietà farmaceutiche (stabilità, formulazione e sicurezza).

Fase preclinica

Prima di essere somministrato all’uomo, il potenziale farmaco viene valutato per la sua potenziale tossicità mediante gli studi sugli animali; viene valutata la carcenogenicità, genotossicità ed effetti sul sistema riproduttivo. Questa fase costituisce la cosiddetta fase preclinica. Si individuano due specie, una roditore (topo) e una non roditore (coniglio) perché si vuole avere uno studio più approfondito possibile prima della somministrazione umana. Per legge si cerca di ridurre al minimo il numero di animali utilizzati, e di ridurre al minimo la loro possibile sofferenza.

Prima di procedere con la sperimentazione sull’uomo, l’azienda che ha individuato la molecola deve presentare una domanda all’EMA (European Medicine Agency) in Europa e alla FDA (Food and Drug Administration) negli USA.

Sperimentazione clinica

Le sperimentazioni vengono poi condotte anche sull’uomo per poter verificare le proprietà e il comportamento della molecola. Si valutano la sicurezza, l’efficacia, la tollerabilità, gli effetti collaterali. Gli studi vengono condotti prima su pochi (10-100) volontari sani per un anno; poi si prosegue con pochi parenti (50-500) per 2 anni e solo dopo questi passaggi si raggiunge lo studio in larga scala, ossia su alcune centinaia o migliaia di pazienti per 3-5 anni.

Completata la sperimentazione clinica, l’industria presenta alla FDA o all’EMA la domanda per ottenere l’autorizzazione per l’immissione in commercio (AIC). Anche dopo l’immissione in commercio continua con il lavoro della farmacovigilanza, per avere ulteriori informazioni su ulteriori indicazioni, rischi e dosaggi ottimali.

Alla fine di tutto il percorso, dopo 10-15 anni di lavoro, solo 1 su 60 mila candidati diventa effettivamente farmaco.

Bibliografia: Clementi F, Fumagalli G, Chiamulera C. Farmacologia generale e molecolare. Milano: Edra; 2016.

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