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Uno sguardo alla genetica: il caso Charlie Gard

In questi mesi i media ci hanno portati a conoscenza della storia del “piccolo Charlie Gard”. Abbiamo conosciuto la sofferenza della sua famiglia, i tentativi disperati di cercare una cura sperimentale e, infine, abbiamo appreso la notizia della sua morte. Sono stati giorni di tensione per tutti coloro che si sono interessati al caso e si sono messi nei panni dei genitori.

La situazione di Charlie Gard

Noi oggi, lasciato sedimentare lo shock e il dolore, vogliamo approfondire la sua storia, raccontando l’unica verità di cui siamo a conoscenza: la sua malattia. Charlie Gard era affetto dalla sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (MDS o MDDS), una malattia rara e terribile, per cui non c’è cura e che attualmente conta solo 16 casi al mondo. La MDDS fa parte di un gruppo di disturbi autosomici recessivi che causano una sensibile diminuzione del DNA mitocondriale nei tessuti affetti.

Le malattie autosomiche recessive sono malattie genetiche ereditarie dovute ad un gene “difettoso” presente su un autosoma, cioè un cromosoma delle 22 coppie presenti in ogni organismo. Il DNA mitocondriale (mtDNA) è l’acido desossiribonucleico che risiede nei mitocondri, che sono gli organelli che forniscono alla cellula l’energia necessaria per il suo funzionamento. Al loro interno si trova un cromosoma atto a produrre 13 proteine, ognuna di esse necessaria per consentire il perfetto svolgimento delle funzioni dei mitocondri.

Quando c’è un errore nei geni di DNA nucleare che codificano per le catene proteiche dei mitocondri, questi non riescono più a preservare il loro DNA, non producendo più energia a sufficienza. Pertanto gli organi non funzionano normalmente, richiedendo un maggiore consumo di energia, che li porta inevitabilmente al deperimento.

La sindrome da deplezione mitocondriale presenta sintomi di qualsiasi combinazione di miopatia, epatopatia o encefalomiopatia:

  • La forma miopatica interessa principalmente il muscolo associato a mutazioni nel gene TK2;
  • La forma epatopatica interessa principalmente il cervello e il fegato associati a mutazioni in DGUOK, MPV17, POLG o PEO1 (anche chiamato C10orf2);
  • La forma encefalomiopatica interessa principalmente il cervello e il muscolo associati a mutazioni nei geni SUCLA2, SUCLG1 o RRM2B.

Ultimamente si è scoperta una quarta forma di MDDS che interessa principalmente il cervello e il tratto gastrointestinale associato a mutazioni in ECGF1 (chiamato anche TYMP).

L’MDDS presente in Charlie Gard, concerneva l’encefalomiopatia causata dalla mutazione del gene RRM2B, che quindi gli ha compromesso la funzione muscolare e cerebrale, fino al deperimento totale di questi organi e tessuti, sfociando in una condizione quasi vegetativa. In particolare, nelle MDDS associate a mutazioni in RRM2B che interessano principalmente il cervello e il muscolo, c’è ipotonia nei primi mesi, i sintomi dell’acidosi lattica come nausea, vomito e respirazione rapida profonda, mancata crescita, inclusa la testa rimasta piccola, il ritardo o la regressione del movimento e perdita dell’udito.

Le cause sono scientificamente date dal fatto che il gene RRM2B, espresso nel nucleo cellulare, codifica per una delle due versioni della subunità R2 della ribonucleotide reduttasi, che genera i precursori nucleotidi necessari per la replicazione del DNA riducendo i difosfati di ribonucleosidi a deossiribonucosididi difosfati. La versione di R2 codificata da RRM2B è indotta da TP53 ed è necessaria per la normale riparazione del DNA e la sintesi mtDNA nelle cellule non proliferanti. Pertanto una mutazione del gene porta all’impossibilità di riparazione del DNA e di sintesi di DNA mitocondriale all’interno delle cellule che non sono in grado di proliferare.

L’MDDS viene diagnosticata in base ai sintomi sistemici presenti nei neonati, seguito da un esame clinico e da test di laboratorio (ad esempio, i livelli di lattato elevato sono comuni) e di solito viene finalmente confermato e formalmente identificato mediante test genetici, come la quantificazione del DNA mitocondriale.

Ad oggi non esistono trattamenti approvati e testati sull’uomo per la MDDS. Ciò che i genitori di Charlie avevano richiesto, con il trasferimento del piccolo negli Stati Uniti, era la somministrazione del “nucleoside bypass”, un trattamento sperimentale preso come farmaco orale. Il farmaco non è stato testato per la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale. Tuttavia è stato testato su topi e pazienti con una condizione mitocondriale diversa, portando diversi miglioramenti clinici. Un esperto statunitense ha affermato che 18 persone sono state trattate con terapia di nucleoside bypass, ma ha aggiunto che nessuno di loro era in una condizione tanto grave quanto Charlie Gard.

L’unica cosa che si può sperare, in questi casi, è che la ricerca continui a fare passi in avanti per garantire anche a chi soffre di queste malattie estremamente rare, un trattamento dignitoso, per ridare la vita a chi ormai pensa di averla persa per sempre.

Bibliografia

Bibliografia

  • Elpeleg O (2003). “Inherited mitochondrial DNA depletion.”. Pediatr Res. 54(2): 153–9.
  • El-Hattab AW, Scaglia F (April 2013). “Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options”. Neurotherapeutics. 10(2): 186–98.
  • Gorman, Gráinne S.; Taylor, Robert W. (April 17, 2014). “RRM2B-Related Mitochondrial Disease”. GeneReviews. University of Washington, Seattle.
  • Copeland, WC (2012). “Defects in mitochondrial DNA replication and human disease.”. Critical reviews in biochemistry and molecular biology. 47(1): 64–74.
  • Nightingale H (2016) “Emerging therapies for mitochondrial disorders”. Brain 139(6): 1633–1648

 

Riguardo a Annalisa Achille

Annalisa Achille
Biotecnologa appassionata di tutto ciò che è Scienza.

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