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Citocromo P450: reazioni, funzioni e polimorfismo genetico

Tutti gli organismi viventi sono diversi tra loro, ma qualcosa ci accomuna. Un caso è il citocromo P450, un enzima presente a partire dalle specie unicellulari sino all’uomo. Si tratta di una cromoproteina, il cui gruppo prostetico ha un atomo di Fe2+/3+ capace di legare ossigeno.

Numerosi studi sono stati condotti su di esso e in molte specie, compreso l’uomo, acquisendo una certa importanza, soprattutto nel campo biomedicale.

Fu scoperto nel lontano 1958 analizzando il fegato di un ratto1. Solo negli anni ’80, poi, con la conoscenza delle tecniche biomolecolari notarono che fosse presente in tutte le forme esistenti2.

La famiglia del citocromo P450 

Oggi conosciamo diverse varianti (per un totale di circa 18 500 esempi) le quali, probabilmente, derivano tutte da un’unica forma ancestrale comparsa circa 3 bilioni di anni fa3. Non c’è da sorprendersi, dunque, se tale complesso (insieme ad altri) sia alla base della diversità sulla Terra! In verità, è il diretto responsabile della sintesi degli steroli, necessari per la costituzione della membrana plasmatica delle cellule eucariote, ed ha contribuito in diversi modi nell’evoluzione degli esseri viventi:

  • le piante avevano bisogno di un rivestimento, adatto per lasciare l’ambiente acquatico e allo stesso tempo per non deidratarsi. Hanno escogitato la sintesi di cutina e suberina, necessarie per la costituzione di cere cuticolari, grazie al gruppo CYP86 e agli acidi grassi e alcani idrossilasi.
  • pure in Drosophila, per via di CYP4G1, c’è una funzione simile;

ma ancora:

  • i polimeri riscontrati nella parete cellulare di Saccharomyces cerevisiae sono P450 dipendenti. In questo caso la forma coinvolta è CYP56A1 che catalizza la formazione di ditirosina nella parete dell’ascospora del lievito, donando una fluorescenza blu caratteristica. La perdita di CYP56A1 non è letale, ma una sua mancanza rende le spore più sensibili allo stress ambientale4.

I citocromi P450 trovati nei batteri e nei mitocondri sono di tipo I mentre quelli nel reticolo endoplasmatico (microsomi) sono di tipo II. La più comune reazione catalizzata da queste cromoproteine, tipica delle monoossigenasi o ossidasi a funzione mista, è:

Substrato-H + NADPH(H+) + O2 -> Substrato-OH + H2O + NADP+

Nel REL, il substrato (S-H, lipidi o composti lipofili) si combina con la forma ossidata del citocromo (cit P450 Fe3+-SH), il quale assume un primo elettrone riducendosi a Fe2+. L’elettrone deriva dal gruppo prostetico di una flavoproteina cit P450 reduttasi, la FMNH2.

Di conseguenza, il citocromo viene attaccato da una molecola di O2 e acquista il secondo elettrone di FMNH2: si forma così un radicale superossido (O2 ), che resta legato alla cromoproteina e al tempo stesso FMNH2 di prima diventa FMN, con liberazione di due H+.

Alla fine, avremo:

  • un atomo di ossigeno del superossido è incorporato nel substrato (da S-H a S-OH) con il suo successivo rilascio;
  • la combinazione del secondo atomo di ossigeno con 2 protoni di NADPH(H+), formando acqua;
  • e il ritorno del citocromo P450 nella sua forma iniziale (a Fe3+).

Nei mitocondri, invece, abbiamo solo FAD/FADH2 come coenzima e il coinvolgimento di un ulteriore ossidoreduttasi a ferro/zolfo.

Funzioni

Come già accennato, sono stati determinanti nel corso dell’evoluzione, compreso nell’uomo. Sono rinomati per la loro versatilità, in quanto catalizzino differenti substrati, aggiungendo ossigeno ed effettuando modifiche metaboliche, quali l’idrossilazione di catene alifatiche o di anelli aromatici, formazione di epossidi, reazioni di dealchilazione o di ossidazione.

Altresì, possono essere coinvolti nella biosintesi di ormoni steroidei, nell’eliminazione degli stessi ormoni dopo coniugazione con sostanze idrofiliche, nella biosintesi di alcuni eicosanoidi, nella attivazione/inattivazione di farmaci e nella produzione di sostanze mutagene e cancerogene.

È bene ricordare che tali reazioni avvengano principalmente nel fegato e rientrano nel processo di detossificazione. Un’altra caratteristica non da meno è la loro induzione. In presenza di determinate sostanze stimolanti, somministrate ripetutamente, possono essere sintetizzati ex novo.

Polimorfismo genetico

Terz’ultima particolarità è il polimorfismo genetico. Nella nostra specie, i fenotipi mutati o deleti per le famiglie CYP2, CYP3 e CYP4 sono rari, ma se dovessero esserci, risulterebbero dannosi4. Le diverse copie potrebbero influenzare e modificare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione (farmacocinetica) dello xenobiotico o del farmaco.

Non è del tutto sbagliato, dunque, pensare che la risposta ad un determinato farmaco possa dipendere anche dalle caratteristiche genetiche della persona (farmacogenetica), ma ancora, essere coinvolto nel processo di cancerogenesi6. Esempi sono CYP2D6 che metabolizza circa il 20% delle sostanze ed è quello maggiormente interessato dai polimorfismi, e CYP3A4/5, che è di tipo inducibile ed è prevalente nei soggetti femminili .

Ovviamente, “solo” questo non basta. Grazie alle loro peculiarità, sono oggetto d’indagine dei ricercatori e in particolare per gli studi biomedici, approfondendo le conoscenze sulla cosiddetta “medicina personalizzata”.

Bibliografia

“Pigments of rat liver microsomes” – Klingenberg M. (1958) Arch. Biochem. Biophys. 75, 376–386. (doi:10.1016/0003-9861(58)90436-3);

“P450 genes: structure, evolution, and regulation” – Nebert DW, Gonzalez FJ.: Annu. Rev. Biochem. 56, 945– 993. (doi:10.1146/annurev.bi.56. 070187.004501) – (1987);

“Human cytochromes P450 in health and disease” – Daniel W. Nebert1, Kjell Wikvall2 and Walter L. Miller. (2013) Phil Trans R Soc B 368: 20120431. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2012.0431;

“A world of cytochrome P450” – Nelson DR. 2013. Phil Trans R Soc B 368: 20120430. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2012.0430;

“Biochimica medica – strutturale, metabolica funzionale” – Siliprandi & Tettamanti, III Ed. interamente rielaborata da Guido Tettamanti, casa editrice Piccin;

“Cytochrome P450 pharmacogenetics and cancer” – C Rodriguez-Antona1 and M Ingelman-Sundberg, Oncogene (2006) 25, 1679–1691 & 2006 Nature Publishing Group

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